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Résistance aux antifongiques: de la surveillance au traitement – AReST

Résumé de soumission

Les infections fongiques invasives constituent un problème de santé publique sous-estimé et exacerbé par la difficulté de leur diagnostic et l’apparition accrue de résistances aux quelques antifongiques actuellement disponibles. Parmi les champignons les plus couramment à l’origine de mycoses systémiques en France et en Allemagne se trouvent la levure Candida albicans et le champignon filamenteux Aspergillus fumigatus. Néanmoins, d’autres espèces comme Candida glabrata et Candida auris voient leur prévalence augmenter, en particulier du fait de leur résistance intrinsèque ou acquise aux antifongiques. Malgré ces enjeux, la surveillance de la résistance aux antifongiques reste limitée, et ceci tout particulièrement en Allemagne.
Ce projet ambitionne d’obtenir une image précise de la distribution de la résistance aux antifongiques les plus couramment utilisés en clinique et, de façon importante, d’identifier de nouvelles molécules antifongiques à partir de collections de produits naturels. Les cribles qui seront mis en place ne se limiteront pas à la recherche de molécules fongistatiques ou fongicides mais tenteront aussi d’identifier des inhibiteurs de la virulence des champignons pathogènes. Cette approche novatrice, ciblant la pathogénicité du champignon plutôt que sa croissance, doit permettre de limiter les pressions de sélection à l’origine de l’émergence de résistances. Afin de compléter cette approche, la recherche d’inhibiteurs de protéine-kinases dotés d’activités antifongiques sera entreprise. En effet, ces enzymes sont reconnues comme des cibles prometteuses dans la découverte de nouvelles molécules antiinfectieuses. Afin de garantir l’efficacité de futurs antifongiques développés à partir des molécules identifiées dans ce projet, l’existence de résistances intrinsèques sera testée à l’aide de collections de souches cliniques de levures et de champignons pathogènes identifiées en France et en Allemagne. De même, les synergies entre les molécules identifiées et les antifongiques azolés, d’usage fréquent, seront testées en tirant parti de ces mêmes collections. Finalement, les modes d’action des candidats les plus prometteurs seront identifiés en utilisant une approche chémogénétique à large échelle, des études transcriptomiques et protéomiques ainsi qu’une approche ciblée capitalisant sur des collections de mutants affectés dans les réponses aux stress et les voies de transduction du signal.
Un échange continue de données, de matériels biologiques et de connaissances entre les partenaires cliniciens et scientifiques situés en France et en Allemagne sera mis en place. Cette collaboration doit permettre de découvrir de nouvelles molécules qui seront la base pour le développement de nouveaux antifongiques dont le besoin se fait de plus en plus urgent.

Coordination du projet

Christophe D'enfert (INSTITUT PASTEUR)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IP INSTITUT PASTEUR
IP_MM INSTITUT PASTEUR
APHP Assistance Publique Hôpitaux de Paris
HKI Leibniz Institute for Natural Product Research and Infection Biology
HKI Leibniz Institute for Natural Product Research and Infection Biology
UHC University Hospital Cologne
HIPS Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland
IP_BAPF INSTITUT PASTEUR

Aide de l'ANR 499 222 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2019 - 36 Mois

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