Modèles atomiques précis pour la conception de médicaments assistée par ordinateur – ATMCADD

Ce projet implique une modélisation atomistique basée sur des méthodes de champ de force. Les champs de force classiques à charges fixes, actuellement largement utilisés dans les applications CADD, ne tiennent pas compte des effets induits de polarisation électronique. Afin de surmonter cette limitation, des champs de force plus complexes qui traitent explicitement la polarisation électronique sont en cours de développement. Parmi ceux-ci, le champ de force basé sur le modèle classique de l'oscillateur de Drude est l'un des plus attractifs, grâce à son efficacité informatique, sa simple fondation et ses progrès dans le développement du modèle pour les simulations macromoléculaires. Les modèles de solvants implicites qui sont développés dans le cadre de ce projet sont basés sur la dialectique du continuum et incluent la méthode de Poisson-Boltzmann ainsi que le modèle généralisé-Born plus rapide. Ces modèles sont paramétrés à base des données expérimentales, mais principalement à base des calculs de mécanique quantique de haut niveau. Au départ, les méthodes sont implémentées dans le package CHARMM. Le code sera également porté sur les programmes NAMD et CADD, AutoDock et DOCK. La partie application de ce projet concerne la caractérisation biochimique et microbiologique de composés antimicrobiens.

Comme première étape vers des modèles polarisables dans les méthodes CADD de conception de médicaments assistées par ordinateur, nous avons développé une nouvelle méthode de calcul pour prédire la liaison des protons aux protéines et les pKa associés à l'aide du champ de force polarisable de Drude (JCTC 2020 16 (7): 4655-4668). La liaison du proton est largement utilisée comme test simple pour les techniques de calcul, y compris les méthodes de liaison de ligand, car elle est principalement due à des effets électrostatiques. Ce travail représente le premier exemple d'application de modèles polarisables à la prédiction de pKa. En particulier, la nouvelle méthode de calcul du pKa utilise des simulations de Monte Carlo pour échantillonner les états de protonation des protéines avec le champ de force polarisable de Drude et le modèle de solvant électrostatique continu de Poisson-Boltzmann (PB) qui a été développé précédemment (JCC 2018). Ensuite, nous montrons que le modèle Drude-PB produit des résultats supérieurs au champ de force additif CHARMM36 (C36) pour les systèmes protéiques. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent qu'une précision nettement meilleure peut être obtenue avec le modèle polarisable par rapport aux champs de force additifs classiques.
Le deuxième résultat important est l'identification d'un petit inhibiteur de la thymidylate synthase bactérienne essentielle ThyX (Biohys. J. 2020 119 (12): 2508-2516). Nous avons utilisé des expériences biochimiques et des simulations informatiques pour élucider le mécanisme d'inhibition sélective des inhibiteurs de ThyX de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Nos résultats ont révélé que l'ionisation des inhibiteurs de ThyX entraîne leurs activités biologiques en imitant les interactions avec le substrat naturel. Pour démontrer le concept mécaniste, le benzoate a été identifié sur la base de ces informations comme un inhibiteur de ThyX, et a été validé par des expériences biochimiques.

Pour implémenter le modèle polarisable de Drude dans les méthodes CADD, nous développons actuellement un modèle de solvatation plus rapide basé sur la théorie de Born généralisée. Le développement a commencé avec la variante «Generalized Born using Molecular Volume« (GBMV) implémentée dans le programme CHARMM. Une optimisation des molecules, par exemple du benzoate-ThyX, en utilisant des méthodes de champ de force nécessite des paramètres de champ de force qui ne sont pas actuellement disponibles pour tous les fragments et groupes fonctionnels. Nous développons actuellement un modèle de champ de force pour les fragments fréquents et les groupes fonctionnels. Comme première étape vers cet objectif, nous avons dérivé un modèle de champ de force pour un grand ensemble (> 400) d'acides aminés non standard (publication en préparation), y compris les acides aminés formés post-traduction. Le modèle permettra des simulations atomistiques de ces acides aminés, y compris des études d'amarrage pour le développement du médicament, mais il nous a surtout permis de construire un ensemble d'outils que nous exploitons actuellement pour paramétrer des fragments.

Aleksandrov A*, Roux B, MacKerell AD Jr.* pKa Calculations with the Polarizable Drude Force Field and Poisson–Boltzmann Solvation Model. J. Chem. Theory Comput. (2020), 16(7):4655-4668

Myllykallio H, Becker HF, Aleksandrov A*. Mechanism of Naphthoquinone Selectivity of Thymidylate Synthase ThyX (2020) Biophys. J. (2020), 119(12):2508-2516