Altérations de la connectivité cérébrale associée à la douleur persistante – PINCH

L'imagerie ultrasonore fonctionnelle (fUS) est une approche de neuro-imagerie unique, développée et validée en collaboration avec nous par l'équipe du Dr Mickael Tanter. En utilisant une configuration relativement petite, nos équipes ont précédemment montré qu'elle permet l'imagerie et la mesure du flux sanguin cérébral chez des rongeurs anesthésiés 16-18 et en mouvement libre 19 avec une excellente résolution spatiale (100 µm) et temporelle (1 ms). En utilisant cette technique, nous étudions actuellement des cartes du cerveau entier des réponses hémodynamiques à plusieurs types de stimuli chez les animaux anesthésiés.
Nous avons également montré que nous pouvons mesurer la connectivité fonctionnelle en utilisant cette technique, avec une reproductibilité élevée 16 et proposons de l'utiliser davantage pour identifier la nature des zones cérébrales altérées dans certaines pathologies douloureuses chroniques et le lien avec leurs co-morbidités.
Dans un article en préparation (Rahal et al., 2020), le consortium actuel a étudié à l'aide de l'imagerie fUS l'altération des réseaux d'états de repos dans la douleur inflammatoire à court et à long terme chez le rat. L'étude a été réalisée sur des animaux anesthésiés à l'aide de 5 plans d'imagerie. En utilisant l'analyse en matricie, nous avons observé une forte diminution de la connectivité de l'état de repos dans le réseau somato-moteur. Les modifications ont été limitées à ce réseau. Ces résultats illustrent pour la première fois qu'il est en effet possible d'imaginer des changements dans les réseaux de connectivité fonctionnelle sous anesthésie dans des modèles animaux de douleur persistante. De plus, cela montre que notre consortium possède l'expertise nécessaire en analyse de signal et statistique pour effectuer une telle analyse.

En utilisant une première configuration d'imagerie, chez des animaux libres de leurs mouvements, nous avons identifié des zones cérébrales impliquées dans le codage sensoriel des températures froides et chaudes chez la souris. Les résultats montrent des implications différentes de ces aires lorsque les animaux sont exposés à une température froide (15 °C), neutre (25 °C) ou chaude (32 °C) (appliquée via le sol).
Afin i) de contourner le problème des artefacts de mouvement et ii) d'imager des réseaux entiers sur plusieurs plans (ce qui est très difficile dans un seul plan d'imagerie 2D), nous avons développé une nouvelle configuration d'imagerie chez les animaux éveillés mais tête fixée. Nous avons également développé un algorithme complet dédié au traitement du signal de ces expériences. Il est particulièrement conçu pour seuil les artefacts de mouvement et le bruit créé et supprime ces parties bruitées des acquisitions. Nos premiers résultats montrent que nous pouvons imaginer plusieurs réseaux chez des souris saines.

L'originalité de notre projet est i) d'effectuer la neuroimagerie avec des résolutions spatiales et temporelles exceptionnelles et dans un large champ de vue, chez les animaux éveillés, ii) de créer un pont entre la compréhension de l'altération cérébrale dans les états de douleur chronique dans les modèles animaux et les pathologies humaines et enfin iii) proposer et démontrer dans un cadre pré-clinique une stratégie unique pour les futurs traitements personnalisés de la douleur chronique basée sur la surveillance de la connectivité fonctionnelle.

Les premiers résultats n'ont donné lieu qu'à des présentations dans des des congrès internationaux :

1. Therapeutic Ultrasound - Winter School - Les Houches France, March 2019

2. Workshop on Functional Ultrasound of the Brain – Cargese, France, 27 October - 02 November 2019

Les douleurs chroniques affectent 30% de la population européenne. Chez ces patients, 50% uniquement reçoivent un soulagement approprié, dû au manque de compréhension des mécanismes à l’origine de la douleur persistante. Le projet 'PINCH' est un projet transdisciplinaire et innovant, basé sur une approche intégrée dont le but est de mieux comprendre les processus neurobiologiques mis en place dans les multiples composantes de la douleur aiguë (chez les animaux sains) et de l'hypersensibilité aberrante (chez les animaux douloureux chroniques). Utilisant une technique de neuro-imagerie d’avant-garde (fUS) récemment introduite par les partenaires du projet et possédant une excellente résolution spatiale et temporelle, chez des animaux libres de leur mouvement, ce projet déterminera les zones cérébrales et les réseaux cérébraux activés différemment au cours des multiples composantes de la douleur aiguë ou chronique. De plus, nous déterminerons les altérations des réseaux cérébraux concomitantes à l'émergence de l'anxiété ou de la dépression dans ces mécanismes (définition de biomarqueurs). Enfin, dans une troisième partie, nous proposons un cadre général pour le traitement optimisé et personnalisé de la douleur chronique, basée sur la surveillance de la connectivité fonctionnelle. Cette étude, basée sur une preuve de concept, est un élément clé du transfert clinique de ces approches dans le futur. Elles permettraient de proposer une évaluation personnalisée des traitements antalgiques chez les patients, utilisant les altérations de leur connectivité fonctionnelle estimées par ultrasons.