DYRK-DOWN: DYRK1A, un gene sensible aux effets de dose à la croisée du développement et du fonctionnement du cerveau pour traiter la Trisomie 21 – DYRK-DOWN

Des études antérieures sur le syndrome de Down (DS) et la maladie du retard mental 7 ont montré que toute variation de la dose de DYRK1A modifie les systèmes GABAergiques et glutamatergiques, mais les mécanismes impliqués restent à élucider. DYRK1A code une protéine kinase avec de nombreux substrats impliqués dans les voies de signalisation et participe à la transcription des gènes, la survie cellulaire, la différenciation et l'endocytose. Au cours du développement, le surdosage de Dyrk1a (1,5 fois) influence le mode de division et la différenciation des progéniteurs corticaux. De plus, les souris ayant un taux accru de DYRK1A présentent une balance inhibition/excitation altérée, avec un réseau neuronal suractivé.

Réduire l'activité de DYRK1A avec des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques, restaure différents niveaux de cognition dans les modèles de souris DS jeunes adultes et chez l'homme. Ces expériences de sauvetage sont très prometteuses pour traiter les personnes atteintes de DS au début du développement. Néanmoins, des informations plus détaillées sur le rôle de DYRK1A pendant le développement et la fonction cérébrale sont nécessaires pour traiter le syndrome de Down avec un inhibiteur de DYRK1A au stade précoce.

Nous proposons ici de combler cette lacune et d'étudier les mécanismes régulés par DYRK1A au cours du développement neuronal et dans le cerveau adulte des modèles DS. Dans ce but, nous tirerons profit de la L41, un inhibiteur de la kinase DYRK1A, comme outil pharmacologique pour identifier les événements consécutifs à l'inhibition de DYRK1A dans des conditions normales et pathologiques. Notre projet sera divisé en 3 tâches répondant à 3 questions principales:

Tâche 1: Quelles sont les principales cibles de la kinase DYRK1A dans les neurones? Diverses cibles de DYKR1A ont été identifiées dans différents types de cellules. Certaines sont pertinentes pour le développement ou la fonction neuronale (TAU, APP). Néanmoins, nous proposons ici d'explorer de nouvelles cibles de DYRK1A dans les neurones en utilisant la L41 et l'approche phosphoprotéomique.

Tâche 2: Quelle est l'importance de l'activité de DYRK1A pour le développement du cerveau? L'augmentation du dosage de DYRK1A affecte le développement des neurones glutamatergiques de projection et la fonction des interneurones GABAergiques. Néanmoins, comment et dans quelle mesure cela est contrôlé par la dérégulation de l'activité de DYRK1A n'est pas connue. Pour évaluer le rôle de DYRK1A dans le développement cérébral, nous identifierons les mécanismes contrôlés par DYRK1A en comparant 1) la biologie des progéniteurs (cycle cellulaire et divisions, ...) et 2) la migration neuronale dans différents modèles de souris.

Tâche 3: Quels sont les avantages de moduler la kinase DYRK1A sur les circuits glutamatergiques et GABAergiques et sur la fonction cognitive dans les modèles de souris DS adultes? Nous avons montré le sauvetage de déficits d'apprentissage et de mémoire dans un modèle trisomique par des approches génétiques et pharmacologiques chez de jeunes souris adultes; ainsi le surdosage de DYRK1A est un déterminant clé des déficits cognitifs. Nous voulons maintenant 1) poursuivre ces analyses comportementales chez ces souris pour fixer la meilleure fenêtre de traitement dans ce modèle préclinique; 2) analyser les changements dans les marqueurs spécifiques des voies glutamatergiques et GABAergiques; 3) quantifier directement les effets de l'activité de DYRK1A sur l'interaction fonctionnelle entre l'excitation et l'inhibition dans le circuit CA3 de l'hippocampe in vivo, avec une résolution monosynaptique.

Nous nous attendons à ce que ce travail ouvre la voie au traitement des personnes atteintes de DS à un stade précoce et avancé, en identifiant des cibles moléculaires et en fournissant des outils pharmacologiques préventifs et curatifs potentiels contre cette maladie développementale.