Déterminants neuro-anatomiques à l'échelle nanométrique de la plasticité synaptique et de l'intégration dendritique – NanoDend

La morphologie très complexe et dynamique des neurones est une des clés pour comprendre la capacité du cerveau des mammifères à traiter et stocker d'énormes quantités d'informations. Alors que les schémas de branchement des dendrites sont largement stables pendant la vie d'un animal, les synapses sont hautement plastiques et constamment sujettes à un remodelage dépendant de l'activité, clé de l'apprentissage et de la mémoire. Cependant, la résolution de la microscopie à bi-photons classique est insuffisante pour visualiser correctement les détails fonctionnellement cruciaux de l'anatomie des épines et des dendrites; bien souvent, elle ne permet pas de distinguer les épines individuelles, ce qui conduit à de graves erreurs dans l’estimation de leur densité et de leur dynamique. Par conséquent, notre compréhension de la complexité et de la plasticité de ces structures à l'échelle nanométrique, impactant la signalisation synaptique, le fonctionnement des réseaux et finalement le comportement animal, reste fragmentaire et circonstancielle. Alors que le concept d'épines dendritiques en tant que compartiments anatomiques et biochimiques distincts est fermement établi, il y a peu de consensus sur la question de savoir si et comment les épines influencent la signalisation électrique. Il semble que la taille des épines soit corrélée avec les courants synaptiques quantiques, mais on sait très peu de choses sur l'amplitude et la durée des déflections de potentiel dans l’épine lors de l’activité synaptique et comment ces déflections pourrait être amplifiées par l'activation des canaux ioniques. Cependant, une telle connaissance est absolument essentielle pour comprendre comment l'activité synaptique, à travers de nombreuses synapses, est intégrée par l'arbre dendritique et convertie en potentiels d’action. La morphologie des épines et de la dendrite, en particulier le col des épines, exerce une amplification électrotonique et un filtrage des événements synaptiques. Cette question a été longuement débattue dans le domaine de la plasticité, car les changements structurels peuvent représenter un puissant mécanisme synaptique, codant la mémoire synaptique et influençant les fonctions intégratives supérieures des dendrites et des circuits.
Notre objectif est de combler le fossé des connaissances entre la morphologie nanométrique neuronale et l'intégration des potentiels synaptiques dans un contexte comportemental pertinent grâce à des techniques expérimentales de pointe et la modélisation mathématique. Notre approche permettra de surmonter les goulets d'étranglement techniques qui ont empêché la mesure des variations de potentiel rapides dans les petits compartiments et la visualisation de la morphologie neuronale avec une résolution spatiale suffisamment élevée dans les tissus vivants. Le consortium regroupe des équipes de recherche complémentaires et compétentes en microscopie STED et plasticité synaptique (Partner 1), intégration dendritique et imagerie du colorant sensible au voltage (Partner 2), électrophysiologie in vivo des neurones hippocampiques (Partner 2), et modélisation biophysique et simulations numériques (Partner 3), en utilisant des tranches aiguës et des cerveaux intacts in vivo. Notre hypothèse est que les caractéristiques nanométriques de la morphologie neuronale (comme le col des épines et les constrictions dendritiques) et leur distribution spatiale dans l'arbre dendritique façonnentles potentiels postsynaptiques dans la tête des épines et leur intégration dendritique aboutissant aux représentations neuronales de l'espace. Spécifiquement, grâce à cette proposition nous allons: 1) identifier les motifs dendritiques nano-anatomiques qui pourraient sous-tendre l'intégration dendritique non linéaire, 2) étudier l'influence de la morphologie des épines sur les potentiels dendritiques et la plasticité, et 3) les principes qui influencent l'intégration dendritique non linéaire et la formation des cellules de lieu.