Etude du circuit cérébelleux inhibiteur lors d'une tâche orienté vers la récompense – RewInhib

Des études cliniques ont montré que les lésions cérébelleuses sont associées à des déficits cognitifs et émotionnels majeurs, suggérant un rôle central du cortex cérébelleux dans l'intégration de ces aspects lors d'un comportement. Dans ce contexte, les travaux récents montrant qu'une population de cellules en grain du cervelet code la récompense liée à une tâche motrice, pose la question suivante : comment la récompense influence-t-elle les composantes cellulaires du cortex cérébelleux et en conséquence le comportement ? Nous souhaitons (i) examiner et manipuler l'activité des neurones GABAergiques du cortex cérébelleux pendant un comportement associé à différentes récompenses et (ii) identifier les mécanismes synaptiques qui génèrent les patrons d'activité observés pendant le comportement. Nous prévoyons d’utiliser différentes techniques complémentaires : (i) l'imagerie calcique à deux photons, des enregistrements unitaires et des manipulations opto- et chémogénétiques pendant le comportement (ii) du patch clamp et de l’imagerie combinés à une approche pharmacologique pour bloquer certains récepteurs du glutamate dans la souris anesthésiée et les tranches de cervelet.
Chez la souris en déficit hydrique, le léchage rythmique est un comportement associé à des changements d'activité des cellules de Purkinje et des augmentations calciques dans les cellules de Purkinje et les interneurones de la couche moléculaire. C'est un comportement périodique et stéréotypé, lié à la récompense, et qui peut facilement être quantifié et analysé. Ceci permettra une analyse temporelle précise du léchage et de l'activation des cellules de Purkinje et des interneurones de la couche moléculaire. Enfin, l'imagerie calcique du cortex montre un apprentissage de cette tâche, et des travaux préliminaires d'une de nos équipes indiquent que des manipulations du cervelet interfèrent avec cet apprentissage.
Ce projet implique 3 équipes avec des expertises complémentaires. Equipe 1, CNRS/Université Paris 5, Laboratoire de Physiologie Cérébrale, a produit de nombreuses études dans le domaine du circuit cérébelleux dans des tranches et plus récemment chez la souris éveillée. Equipe 2, CNRS/Université Paris 6, Laboratoire Cervelet Navigation et Mémoire, pionnière de tests comportementaux de la fonction cognitive du cervelet auxquelles elle associe des enregistrements électrophysiologiques pendant le comportement. Equipe 3, Université du Colorado, Denver, pionnière de développements optiques pour étudier l'activité neuronale sans la contrainte : la microscopie 2-photon couplée par fibre. Equipe 3 se joint au projet dans le cadre d'une «NINDS Brain Initiative grant » pour le développement de techniques optiques avancées dans différents laboratoires.