Transport axonal et maturation neuronale: conséquences pour la fonction synaptique et les connexions neuronales en situation normale et dans la maladie de Huntington. – AXYON

Un défi majeur en neurobiologie est de comprendre les mécanismes qui contrôlent le développement du cerveau et l'établissement de connexions neuronales fonctionnelles. Ces événements nécessitent un transport contrôlé dans le temps et dans l’espace de protéines et organelles sur de longues distances non seulement pendant la croissance axonale et dendritique, mais aussi lorsque les neurones établissent des connexions et des contacts synaptiques. Nous proposons ici d'étudier la contribution du mécanisme de transport axonal pendant le développement axonal et l’établissement de connexions neuronales qui s’en suit.

Pour aborder ce vaste problème, nous nous concentrerons sur la huntingtine (HTT), la protéine qui, lorsqu'elle est mutée, provoque la maladie de Huntington (MH). La MH est une maladie neurologique autosomique dominante héréditaire à apparition tardive chez l’adulte. Elle se manifeste par une triade de symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques. Comme c’est le cas pour plusieurs maladies neurodégénératives, une connectivité fonctionnelle déficiente pourrait précéder et contribuer à la dégénérescence neuronale observée pendant la progression pathologique de la MH.

Nous (partenaires 1 et 2) avons établi un rôle crucial de la HTT dans le contrôle du transport axonal et dendritique dans des conditions physiologiques et physiopathologiques de la MH. La régulation du transport par la HTT contribue au maintien de la connexion cortico-striatale. A contrario, dans la MH, les dysfonctionnements de transport altèrent cette connexion. Cependant, la relation de causalité entre le transport et la connectivité fonctionnelle reste à établir. En outre, il apparaît clairement à l’heure actuelle que HTT et HTT mutant (mHTT) contribuent à plusieurs étapes du développement cortical. Ces rôles de HTT et mHTT ont des conséquences sur le cerveau adulte et pourraient être à l’origine de certaines manifestations de la MH. Pourtant, de manière surprenante, les rôles de la HTT et mHTT pendant la croissance axonale et l'établissement de connexions axonales ne sont pas connus.

Nous proposons ici d’étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent le rôle de la dynamique intracellulaire médiée par la HTT pendant la croissance axonale et l'établissement de synapses. Nous utiliserons des outils microfluidiques in vitro récapitulant les connexions neuronales physiologiques. Nous visons ensuite à étudier le lien entre la fonction de la HTT dans transport et l'établissement de la connectivité neuronale in vivo en utilisant une combinaison de manipulations génétiques, d’électroporation in utero et d'imagerie sur tranches organotypiques. Enfin, nous étudierons l'état de la connectivité neuronale dépendante du transport dans la MH. Si celle-ci est dysfonctionnelle, nous chercherons des moyens pour la restaurer par la régulation des dynamiques intracellulaires et de la croissance axonale.

Nous pensons que ce projet devrait déboucher sur une meilleure connaissance des processus pathologiques de la MH. En outre, nous nous attendons à ce que des progrès conceptuels soient réalisés en décrivant comment le transport intracellulaire participe à la croissance axonale et à la connectivité. Enfin, nous prévoyons que ce projet devrait avoir des conséquences bien au-delà du domaine de la MH, y compris dans les domaines de la biologie cellulaire et du développement et celui des maladies neurodégénératives.