Contribution des astrocytes aux troubles cognitifs induits par la protéine Tau neuronale dans la maladie d'Alzheimer – ADORASTrAU

Les astrocytes sont des cellules gliales jouant un rôle prépondérant dans la mise en place des réseaux neuronaux au cours du développement et le bon fonctionnement synaptique dans les conditions physiologiques. Dans le cerveau malade, comme dans la maladie d'Alzheimer (AD), la contribution des dysfonctions astrocytaires aux processus pathologiques est encore très peu étudiée. La dégénérescence neurofibrillaire, constituée de protéines Tau hyperphosphorylées et agrégées dans les neurones est un phénomène essentiel dans la MA. En effet, la progression de cette pathologie Tau, du cortex entorhinal aux aires corticales, est associée au développement des troubles cognitifs. Néanmoins, les mécanismes sous-jacents restent peu clairs et leur étude est largement focalisée à l’étude des dysfonctions générées au niveau neuronal. A l’inverse, les relations entre pathologie Tau neuronale et dysfonctions astrocytaires demeurent largement inconnues. Nos études préliminaires suggèrent néanmoins que le développement d’une pathologie Tau neuronale provoque des dysfonctions au sein des astrocytes, possiblement via un transfert des protéines Tau pathologiques des neurones vers les astrocytes. Par ailleurs, nous avons récemment identifié les récepteurs adénosinergiques A2A (A2ARs), des GPCRs dont le ligand endogène est l’adénosine, comme des acteurs majeurs de la relation entre pathologie Tau neuronale et astrocytes. Dans ce contexte, l’objectif général de notre projet est de déterminer l’impact de la pathologie Tau neuronale vis-à-vis des fonctions astrocytaires et établir le rôle régulateur des A2ARs dans le développement de ces changements et des troubles cognitifs liés à la pathologie Tau. Ces liens seront explorés par l’utilisation de différentes approches transgéniques et des outils viraux originaux combinés à des méthodes permettant d’évaluer la morphologie, l’activité et l’épigénome astrocytaire après tri cellulaire. L’ensemble de ces moyens nous permettra de déterminer : 1) Si et comment la pathologie Tau neuronale impacte la fonction astrocytaire, y compris en terme transcriptionnel et épigénomique et 2) dans quelle mesure les récepteurs A2A sont des cibles permettant de réguler ces changements. Afin d’atteindre nos objectifs, nous avons constitué le consortium ADORASTrAU dont les partenaires partagent un intérêt commun pour la physiopathologie de la MA et qui ont développé les compétences complémentaires nécessaires à la mise en œuvre de ce projet. Au final, notre projet permettra de mettre en avant des mécanismes gliaux originaux par lesquels le développement de la pathologie Tau contribue aux troubles cognitifs dans la MA et de démontrer l’importance des A2ARs en tant que cible dans ces processus.