Implication des complexes de traduction spécialisés dans le contrôle de la traduction au cours de la régénérescence – SPECCTRE

Les neurones du système nerveux central ne sont pas en mesure de régénérer leurs axones après une lésion. Ceci est dû à un double mécanisme: d’une part, la capacité de croissance axonale diminue au cours du développement et, d'autre part, la lésion elle-même restreint les capacités régénératives et induit la mort neuronale. De nombreuses études ont visé à découvrir les mécanismes de neuroprotection et de la régénérescence des axones en analysant le contenu en ARNm des neurones au cours du développement et de la lésion du système nerveux central. Bien que ces expériences aient révélé des cibles intéressantes, favorisant dans une certaine mesure la régénération axonale, elles ont finalement échoué à exposer l’ensemble des programmes nécessaires afin de stimuler une croissance axonale suffisante pour reconstituer des circuits fonctionnels après une blessure et permettre une restauration fonctionnelle. Il est maintenant largement décrit que le taux d’ARNm et de protéines n’est pas corrélé dans les cellules. En effet, les cellules ont recours au contrôle traductionnel afin de réguler l'expression de protéines clés. Ainsi, plusieurs études soulignent que la régulation traductionnelle est aussi importante que la régulation transcriptionnelle.
De façon intéressante, mes résultats récents démontrent que la lésion axonale affecte de façon spécifique certains éléments du complexe de traduction, élémént qui de plus peuvent controler les programmes de croissance axonale et de neuroprotection. Différentes études menées au cours du développement neuronal apportent également ces mêmes conclusions. Sur la base de ces observations, je propose une approche novatrice et originale afin de surmonter l'échec de la régénération du système nerveux central en mettant l'accent sur le rôle de la régulation de la traduction et de l’implication direct dans ce mécanisme du complexe de traduction. L'objectif de mon projet est d'aborder les deux hypothèses de travail suivantes dans le modèle des cellules ganglionnaires de la rétine chez la souris au cours du développement, chez l'adulte et après la lésion axonale:
- Le complexe de traduction adapte sa composition au cours du développement et lors de la lésion axonale pour réguler directement l'expression au niveau traductionnel d'ARNm clés impliqués dans la croissance et la survie.
- Cibler ces modifications du complexe de traduction et / ou les ARNm qu’il régule induira la neuroprotection et / ou la régénération dans le système nerveux central après une lésion axonale.
Mon projet mettra en lumière un changement de paradigme: nous passerons d'un complexe de traduction passif à un régulateur de la traduction directe. Mes résultats définiront le rôle précis du complexe de traduction au cours de la vie neuronale et caractériseront les programmes clés contrôlés au niveau de la traduction. Enfin, ce projet conduira au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées non seulement en cas de lésions du système nerveux central, mais aussi pour d'autres maladies neurodégénératives.