Emergence de plasticités inhibitrices dans l'aire CA2 de l'hippocampe sous tendant le développement normal et pathologique de la mémoire sociale pendant l'adolescence – PlasticAdo

L’adolescence est une période de transition caractérisée par un remodelage considérable du cerveau conduisant à des changements cognitifs et notamment de la cognition sociale. Cette période est aussi caractérisée par une forte sensibilité aux facteurs environnementaux qui peuvent faciliter l’émergence de maladie psychiatriques. Bien que l’adolescence soit maintenant considéré comme une période critique du développement, les mécanismes cellulaires et moléculaires conduisant à des changements cognitifs sont très peu connus.
La région CA2, qui a longtemps été ignore, est en train d’émerger comme une région importante pour l’activité et la fonction de l’hippocampe. CA2 est nécessaire pour la formation de mémoire sociale et est un site de génération de sharp wave ripple, une activité synchrone importante pour la consolidation de la mémoire.
Les interneurones parvalbumine (IN PV+) de CA2 expriment une dépression à long-terme induite par les récepteurs delta des opioïdes (LTD-DOR). Nos données montrent que CA2 subit des changements majeurs à la fin de l’adolescence en conditions normales et pathologiques. Ainsi, nous avons observé une diminution de la densité et de la plasticité des IN PV+ sur un modèle de schizophrénie uniquement à la fin de l’adolescence. Récemment, nous avons trouvé que la LTD-DOR n’apparait qu’à la fin de l’adolescence et joue un rôle dans la formation de mémoire sociale.
Cependant, des données suggèrent que la LTD-DOR n’est pas suffisante pour la mémoire sociale. De façon intéressante, nous avons observé que la DOR-LTD, en permettant aux neurones pyramidaux (NP) de générer des potentiels d’action, est permissive pour l’induction d’une 2ème plasticité inhibitrice dépendante des endocannabinoides (LTD-eCB). De plus, la vasopressine, un peptide clé pour les comportements sociaux, ainsi que l’environnement enrichi, sont aussi permissifs pour l’induction de la LTD-eCB.
Notre hypothèse est que le réseau d’IN PV+ subit une série de changements pendant l’adolescence qui permet l’émergence de plasticités inhibitrices et de la mémoire sociale, et ce processus est altéré au cours de maladie psychiatriques. En utilisant une combinaison d’enregistrement electrophysiologiques, de chémogénétique et de taches comportementales, nous proposons d’étudier ces processus développementaux en conditions normales et pathologiques.
Dans la 1ère partie, nous allons identifier les conditions nécessaires pour l’induction de la plasticité eCB et déterminerons son rôle dans la mémoire sociale. Nous déterminerons les conditions d’induction de la plasticité eCB et ses mécanismes. Nous déterminerons ensuite si la LTD-eCB est induite par une nouvelle interaction sociale et si elle joue un rôle dans la mémoire sociale.
Dans la 2ème partie, nous examinerons les altérations qui se produisent dans la plasticité inhibitrice au cours de l’adolescence sur un modèle de schizophrénie. Nous avons montré que la LTD-DOR est altérée et que les NP sont moins excitables sur un modèle de syndrome de délétion 22q11.2, le facteur génétique le plus fort pour développer la schizophrénie. Nous testerons initialement l’hypothèse que la LTD-eCB est altérée et tenterons ensuite de la restaurer. Nos données préliminaires suggèrent qu’une dépolarisation des NP avec la fluoxetine (qui bloque les canaux K+ TREK) est un moyen efficace pour restaurer la LTD-eCB sur les souris 22q11.2. Nous déterminerons si la fluoxetine peut aussi restaurer la mémoire sociale sur ces souris.
Il est connu que l’environnement a un effet prépondérant pendant l’adolescence. Dans la 3ème partie, nous déterminerons comment l’environnement altère la plasticité inhibitrice et la mémoire sociale en conditions normales et pathologiques. Nous avons trouvé que la LTD-DOR est induite par 3 semaines d’environnement enrichi (EE). L’EE semble permissif pour l’induction de la LTD-eCB. Nous déterminerons si l’EE restaure les déficits de plasticité et de mémoire sociale sur les souris 22q11.2.