Mécanismes d’action des récepteurs au glutamate de la barrière hémato-encéphalique – MeGaB3

Nous proposons de déchiffrer les mécanismes d'action des récepteurs neuroendothéliaux de type NMDA (NMDAR). En plus des neurones, où ils participent à la transmission glutmatergique, les NMDAR sont exprimé dans plusieurs autres types cellulaires. En particulier, les cellules endothéliales expriment des récepteurs NMDA qui pourraient être impliqués dans le maintien et l'altération de la barrière hémato-encéphalique. Dans une étude récente, nous avons identifié une population inattendue de NMDAR sur les cellules endothéliales, exprimée à la face luminale des microvaisseaux et localisée au voisinage des jonctions serrées formant la barrière hémato-encéphalique/hémato-spinale. Nous avons développé un anticorps monocolonal (Glunomab®), dirigé contre un site spécifique du récepteur NMDA (acides aminés 176-180à, qui bloque l'entré des leucocytes vers la moelle épinière inflammée, entrainant ainsi un effet thérapeutique dans l'encéphalite autoimmune expérimentale (EAE), un modèle murin de sclérose en plaques (SEP). Cependant, les cibles en aval qui font le lien entre NMDAR et migration des leucocytes à travers les barrières cérébrales ne sont pas encore connus. Fait intéressant, nos études en cours montrent que ces récepteurs ont une composition non-conventionnelle, se différenciant par la présence de la sous unité rare GluN3, qui pemet une réponse à la glycine (en plus du glutamate) et une signalisation métabotropique (en plus de sa fonction ionotropique).
Curieusement, on détecte des auto-anticorps circulants chez ~10% des sujets humains, et ceux-ci sont exprimés dans certaines maladies neuropsychiatriques et neurologiques. Au delà de ces données quantitatives, des informations qualitatives sont néecessaires à propos des régions des NMDAR reconnues par ces anticorps. EN fait, ces anticorps circulants pourraient entrainer des effets aussi bien délétères que bénéfiques, selon la région du récepteur qu'ils ciblent. En lien avec ceci, nous postulons que l'identification des ces régions pour avoir une valeur pronostique dans les maladies neurologiques. Au vu de nos récents travaux sur les NMDAR dans les modèles animaux de SEP, nous pensons que la recherche de ces anticorps serait particulièrement pertinent pour le pronostic de la SEP.
Dans ce cadre, nos objectifs sont les suivants:

1/Caractériser les voies de transduction et les cibles activés par l'action des NMDAR endothéliaux, en lien avec l'infiltration leucocytaire dans la moelle épinière.
2/Identifier le répertoire d'anticorps dirigés contre les NMDAR chez les patients atteints de SEP (selon leur régions-cibles) et déterminer si la présence de différents groupes d'anticorps sont associés à des décours différents de la maladie.
3/Etudier les effets de ces différents groupes sur la fonction des récepteurs NMDA et dans des modèles animaux de SEP
4/ Lier les données expérimentales avec les observations cliniques.