Nouvelles voies de signalisation impliquées dans le syndrome hémophagocytaire lymphohistiocytaire – newHLH

L'hémophagocytose lymphohistiocytaire (HLH) est un syndrome hyperinflammatoire à début précoce caractérisé par une infiltration tissulaire de lymphocytes T polyclonaux activés et de macrophages. Depuis quelques années, nous avons grandement contribué à établir la relation entre les défauts génétiques affectant l'activité cytotoxique des lymphocytes, et le développement du HLH. Cependant, plusieurs cas de HLH héréditaires ne présentent pas d'altération de la cytotoxicité des lymphocytes, ce qui indique que des anomalies touchant d'autres mécanismes de régulation pourraient contribuer au développement de HLH dans ces conditions. Le projet newHLH vise à découvrir de nouveaux mécanismes immunorégulateurs importants pour maintenir l'homéostasie immunitaire, en identifiant de nouveaux défauts génétiques responsables des cas de HLH présentant une activité cytotoxique normale des lymphocytes.
Pour répondre à cette question, nous profiterons des toutes dernières approches de séquençage de nouvelle génération (NGS) mises en œuvre à l'Institut Imagine. Ces expériences nous permettront (i) d'identifier de nouveaux gènes responsables du HLH, et (ii) d'analyser la complexité des réseaux de régulation de l'immunité de manière non biaisée en réalisant une analyse transcriptionnelle au niveau de la cellule unique. En parallèle, pour évaluer la signification biologique de nos données, nous effectuerons des études fonctionnelles dans des cellules de patients et des modèles murins. L'accomplissement de notre projet améliorera nos connaissances fondamentales concernant les bases moléculaires et cellulaires sous-jacentes de ce syndrome hyperinflammatoire qui engage le pronostic vital des patients. Parallèlement, notre projet permettra de définir les signatures transcriptomiques qui caractérisent les formes connues de HLH ainsi que celles encore non caractérisées, ouvrant de nouvelles voies pour améliorer le diagnostic et le traitement des patients par le développement de nouvelles thérapies. Ainsi, le projet newHLH représente une étape majeure vers une médecine plus personnalisée pour les patients affectés par cette maladie dévastatrice.
Le soutien financier du programme ANR JCJC me permettra de financer le principal axe de recherche du futur Laboratoire " Homéostasie Immunitaire " (que je co-dirigerai à partir de 2019). Cela me permettra de consolider mon groupe de recherche, en vue de développer plus largement mes activités scientifiques dans les années à venir.