Comprendre la dynamique de la niche vasculaire dans l'hypertension pulmonaire. – MatriPHate

L'hypertension pulmonaire (HP) est une maladie chronique et incurable du système vasculaire pulmonaire en constante progression. L’HP se caractérise par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisant à une insuffisance ventriculaire droite et finalement au décès du patient. A l’heure actuelle peu de choses sont connues sur les mécanismes moléculaires, et la chronologie de ces mécanismes, responsables du développement de cette pathologie. Par conséquent les thérapies actuelles (vasodilatateurs) ciblent les mécanismes tardifs de l’HP. L’identification des mécanismes moléculaires du développement chronique de l’HP permettrait le développement de thérapie de nouvelle génération ciblant les origines de l’HP. Ces traitement pourrait ainsi révolutionnée la prise en charge des patients en permettant de prévenir efficacement, voir même de guérir, l’HP. La matrice extracellulaire (MEC) est le principal constituant non cellulaire des tissus. En fournissant des signaux topologiques, mécaniques et biochimiques aux cellules elle régule de nombreuses fonctions cellulaires et tissulaires. Il est maintenant clairement établi que les signaux émis par la MEC participent à la fois au maintient de l’homéostasie mais aussi au développement de pathologie (Cancer, maladie cardiovasculaire…). La MEC en activant différentes voies de signalisations profère des avantages et inconvénients sélectifs aux cellules. Ainsi, l'influence extrinsèque de la MEC est aussi importante que les facteurs cellulaires intrinsèques dans l'homéostasie tissulaire et le développement de pathologies. Récemment, nous avons mis en évidence le rôle des propriétés mécanique de la matrice extracellulaire péri-vasculaire dans le développement de l’HP. Cependant la composition chimique et la structure de cette matrice restent à définir. Le but de ce projet est d'étudier comment les altérations de la composition biochimique et des propriétés structurales de la MEC affectent le comportement des cellules vasculaires pulmonaires et conduit à l’HP. Le projet s’articule autour de deux principaux axes interconnectés qui visent à :
-1) Définir les altérations protéomiques de la matrice vasculaire pulmonaire au cours du développement de l’HP. En utilisant des modèles de rongeurs génétiquement modifiés et des biopsies de patients couplés à de la spectrométrie de masse, à de la microscopie à force atomique et à des approches de biologie des systèmes, nous allons générer une carte spatio-temporelle de la reprogrammation de la matrice au cours du développement de l’HP.
-2) Définir les composants pathogènes de la MEC en manipulant les interactions entre les cellules vasculaires et la matrice. Nous proposons de manipuler fonctionnellement les interactions cellules-matrice vasculaires in vitro et in vivo. En s’appuyant sur les résultats de l'objectif 1, nous manipulerons de façon systématique la composition chimique de la MEC et analyserons ces effets sur les cellules vasculaires afin de définir les composants pathogènes du matrisome de l’HP.
En combinant l'imagerie, la biophysique, la biologie des systèmes et la biologie moléculaire, nous avons l’occasion d’offrir une explication matricielle à l’HP, et ainsi proposer des thérapies innovantes ciblant les étapes précoces du développement de l’HP.