Nouvelles Opportunités pour la Synthèse Peptidique – NOPS

Les peptides et les protéines sont des biomolécules essentielles, impliquées dans des nombreux processus physiologiques. Outre ces processus vitaux, ces molécules attirent de plus en plus l’attention dans des domaines aussi différents que la chimie médicinale, les polymères et les matériaux. De plus, depuis 2010, le nombre de peptides en étude préclinique et clinique de phase I, II et III augmente à raison de 20% chaque année. Bien que ces molécules soient ‘naturellement’ (biosynthèse) synthétisées de l’extrémité N-terminale vers l’extrémité C-terminale (direction N->C), elles sont synthétisées chimiquement dans le sens opposé (direction C->N). Les méthodes connues pour réaliser un couplage peptidique reposent sur l'activation d’un carboxylate, avec un agent de couplage peptidique, puis réaction avec la fonction amine libre du deuxième acide aminé. Si ces réactifs sont extrêmement efficaces et sont à l’origine du succès actuel de la synthèse peptidique, ils présentent néanmoins quelques inconvénients. Ils vont imposer le sens de la synthèse peptidique (C->N) pour minimiser l’épimérisation: Ainsi, les couplages par fragments et les cyclisations seront racémisants (sauf en présence de glycine et proline) et il y a également la formation de sous-produits en présence d’acides aminés sensibles en milieu basique. Par ailleurs, ces réactifs sont associés à une faible économie d’atomes et à un coût élevé. Le développement de procédés originaux permettant la formation d'amides basés non pas sur l’activation classique de la fonction acide carboxylique mais sur l’activation de la fonction amine pourrait non seulement lever des verrous technologiques majeurs pour la synthèse peptidique, mais également fournir une voie d’accès alternative à des composés intéressants pour l’industrie pharmaceutique. En effet, la fonction amide est omniprésente (>25%) dans les médicaments actuellement sur le marché et sa formation reste la principale transformation en chimie médicinale de nos jours.
En 2012, un projet financé par l’ANR (projet NIPS, ANR JCJC) nous a permis de proposer une méthode originale pour la synthèse de dipeptides basée sur un nouveau mode d’activation (activation de la fonction amine au lieu de la fonction acide carboxylique). Le projet NOPS (Nouvelles Opportunités pour la Synthèse Peptidique) consiste en mettre à profit ces résultats (nouveau concept) pour explorer toute une gamme de nouvelles possibilités en chimie peptidique.