Dissection moléculaire de la glomérulonéphrite extramembraneuse liée à PLA2R1: vers l’identification de nouveaux biomarqueurs cliniques – MNaims

La glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) est une maladie autoimmune rénale rare mais grave. Elle est une cause majeure de syndrome néphrotique, avec 1300 nouveaux cas/an en France et 10000 en Europe. Elle est caractérisée par des dépôts immuns à la surface des podocytes. Des avancées considérables ont été faites avec l'identification de 3 antigènes podocytaires de la maladie par les partenaires 1 et 3 de ce projet: l'endopeptidase neutre (NEJM, 2002) dans une forme néonatale de GEM, et les récepteurs PLA2R1 et THSD7A (NEJM, 2009 et 2014, 2 brevets) dans la forme adulte. Les 3 antigènes sont ciblés par les anticorps (Ac) circulants des patients, conduisant à des dépôts immuns et la mort des podocytes.
La GEM liée à PLA2R1 est la forme majeure, avec des Ac anti-PLA2R1 détectés chez 70% des patients. Nos découvertes ont déjà un impact majeur sur le diagnostic, le pronostic et le suivi des patients, avec les premiers tests de dosage utilisés en pratique clinique.
Cependant, l'étiologie de la GEM est complexe et le devenir des patients est variable, entre rémission spontanée et perte de la fonction rénale. A ce jour, nous ne connaissons pas les facteurs génétiques et immunologiques déclenchant la réponse autoimmune et ce qui se passe à la surface du podocyte pour conduire à sa mort. La compréhension de ces mécanismes permettrait une meilleure prise en charge des patients, plus personnalisée, du diagnostic au traitement.
Notre projet MNaims analysera certains points clés dans les 2 phases de la GEM liée à PLA2R1: 1) le rôle de la génétique et des cellules immunes conduisant à la réponse autoimmune, et 2) les mécanismes moléculaires de protéolyse de PLA2R1 conduisant à la formation des dépôts immuns.
Ce projet associe 3 partenaires de Sophia Antipolis et Paris avec des expertises complémentaires, de la biologie moléculaire à l'investigation clinique.
Le projet est centrée sur PLA2R1 et comprend 3 parties:
WP1. Analyse immunologique de la réponse autoimmune. Nous identifierons les épitopes des cellules immunitaires B et T par plusieurs approches. Nous avons identifié plusieurs domaines épitopiques dans PLA2R1 et montré un mécanisme d'étalement épitopique associé à une aggravation de la GEM (JASN, 2016, brevet). Nous avons montré des variations des populations B et T chez les patients traités par immunosuppresseurs (KI, 2017). L'objectif est d'établir un portfolio des épitopes reconnus par les cellules B et T in vivo.
WP2. Analyse génétique. Nous étudierons plusieurs polymorphismes du gène PLA2R1 dans des régions codantes et non codantes associées à la GEM, par des approches fonctionnelles et épigénétiques. Nous avons identifié des polymorphismes associés aux épitopes ci-dessus (NEJM, 2011; JASN, 2013). L'objectif est d'identifier les variants et la méthylation du promoteur en lien avec l'expression et la biologie cellulaire de PLA2R1.
WP3. Analyse de la protéolyse de PLA2R1. Nous avons découvert que la forme membranaire de PLA2R1 est clivée par des protéases de la voie régulée de protéolyse intramembranaire (RIP) pour libérer une forme sécrétée de PLA2R1 et son fragment intracellulaire. Notre hypothèse est que cette protéolyse est à l'origine des dépôts immuns. Nous étudierons en détail cette protéolyse, in vitro et in vivo. Le partenaire 2 est un expert international de la voie RIP dans le contexte de la maladie d'Alzheimer.
L'objectif global de ce projet est de mieux comprendre les évènements génétiques, immunologiques et biologiques à la base de l'initiation et de la progression de la GEM liée à PLA2R1, dans des phases de la maladie encore peu explorées.
Le projet MNaims est très innovant à la fois sur le plan conceptuel et méthodologique et notre consortium est idéalement placé pour atteindre ces objectifs. Nous espérons franchir une étape décisive dans l'analyse des mécanismes moléculaires de la maladie et ce faisant, fournir de nouveaux biomarqueurs cliniques (génétiques ou biologiques), pour une médecine de précision.