Les polymorphismes humains du récepteur nicotinique---Modélisation de leur rôle dans des rats et souris transgénique – SNP-NIC

Il y a des données très robustes en génétique humaine confirmées par méta-analyse des études d'association GWAS,
Genome-Wide Association Studies, que des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans le cluster CHRNA3 /
CHRNB4 / CHRNA5 sur le chromosome 15q sont liés au risque de tabagisme, l'âge de l'initiation, le nombre de cigarettes
fumées, et la réponse au traitement pour sevrage tabagique. Il existe des preuves supplémentaires que le tabagisme est
très répandu dans plusieurs classes de maladies psychiatriques, en particulier la schizophrénie. Dans le récent GWAS,
premier vraiment robuste sur la schizophrénie, le même locus a été identifié comme étant lié à la schizophrénie. Nous
avons généré des souris et des rats transgéniques exprimant un polymorphisme codant et fréquent dans le gène
CHRNA5, rs16969968, codant pour la sous-unité alpha5 du récepteur nicotinique de l'acétylcholine (nAChR), en
changeant un aspartate en asparagine en position 398 (D398N). Ce SNP a une fréquence allélique de 35% chez les
Caucasiens.
Ici, nous proposons de disséquer les mécanismes sous-jacents qui conduisent à l'initiation de la consommation de la
nicotine, le niveau de la consommation mesurée chez les rats transgéniques soumis à des paradigmes d'autoadministration,
et le mécanisme de rechute spécifiquement observé chez les rats transgéniques exprimant le
polymorphisme D398N humaine, a5SNP.
En outre, nous avons mis en place l'imagerie dynamique à deux photons dans le cortex de la souris éveillée, et avons
commencé à analyser les souris avec l'expression du a5SNP dans le cortex. Ces souris présentent une "hypofrontalité"
similaire à des études d'imagerie effectuées chez les porteurs humains du a5SNP. Nous allons disséquer ce changement
dans l'activité corticale, et d'identifier les raisons pour lesquelles l'application de la nicotine chronique la normalise. Cet
effet peut être lié à l'incidence du tabagisme chez les patients psychiatriques, où la nicotine est considérée comme une
forme d'auto-médication. Ensuite, nous compléterons cette analyse avec dissection comportementale avancée,
électrophysiologie in vivo et les enregistrements EEG d'une nouvelle tâche de prise de décision publiée récemment [1].
Nous terminerons en donnant un aperçu de la façon dont ces études chez l'animal peuvent être étendues en utilisant des
approches de RNA-seq et la traduction dans le criblage de nouvelles voies pour sevrage tabagique, et de la normalisation
de la signalisation cholinergique altérée dans la maladie mentale.