La signalisation mTOR induite par le récepteur 5-HT6 comme cible thérapeutique pour prévenir l'apparition des déficits cognitifs dans la schizophrénie – StopSero6TOR

La schizophrénie est une pathologie psychiatrique d’origine neuro-développementale très invalidante, qui touche environ 1% de la population mondiale et dont le poids économique est très important. Elle est caractérisée par la présence d’un large spectre de symptômes cognitifs comme des troubles de l’attention et de la mémoire, l’incapacité à résoudre les problèmes du quotidien et la désocialisation. Ces symptômes affectent considérablement la qualité de vie des patients et leur insertion socio-professionnelle. Les antipsychotiques actuellement disponibles (le plus souvent des antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine et 5-HT2A de la sérotonine) traitent principalement les symptômes positifs et dans une moindre mesure les symptômes négatifs, mais ils sont inefficaces sur les symptômes cognitifs.

Améliorer les traitements symptomatiques de la schizophrénie reste donc toujours un enjeu important, mais une meilleure prise en charge des patients requiert de nouvelles stratégies basées sur des traitements administrés à un stade précoce de la maladie chez les sujets à risque. La fenêtre thérapeutique optimale pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie est probablement l’adolescence, période critique de l’établissement des circuits neuronaux dans les régions impliquées dans les processus cognitifs, comme le cortex préfrontal.

Le récepteur 5-HT6 constitue une des cibles les plus prometteuses pour traiter les déficits cognitifs de la schizophrénie. Exprimé précocement durant le développement cérébral, le récepteur contrôle des processus clé comme la migration neuronale et la croissance des neurites. Son blocage par des antagonistes induit des effets procognitifs dans de nombreux paradigmes expérimentaux de déficits cognitifs chez les rongeurs, incluant des modèles neuro-développementaux de schizophrénie. Nous avons démontré récemment qu’une activation soutenue de la voie mTOR dépendant du récepteur 5-HT6 dans le cortex préfrontal était à l’origine des déficits de mémoire épisodique et de mémoire sociale observés dans ces modèles de la maladie.
Sur la base de ces résultats et d’études précédentes montrant un rôle clé de la voie mTOR dans le développement cérébral et la cognition, le projet StopSero6TOR a pour objectif d’évaluer une nouvelle stratégie pour prévenir l’apparition des déficits cognitifs chez les sujets à risque et non plus uniquement les traiter une fois la maladie diagnostiquée. Cette stratégie est basée sur le blocage précoce, durant l’adolescence, de l’activation de la voie mTOR dans le cortex préfrontal par le récepteur 5-HT6. Elle sera évaluée dans deux modèles neuro-développementaux complémentaires récapitulant chez la souris adulte de nombreux signes cliniques de la maladie : un modèle pharmacologique (injection de phencyclidine au stade néonatal, souris PCP) et un modèle génétique, des souris exprimant la protéine Disc1 portant la mutation L100P.

La pertinence et le potentiel de cette stratégie sont étayés par un ensemble de résultats préliminaires obtenus chez la souris PCP, qui démontrent que l’administration d’un antagoniste du récepteur 5-HT6 durant l’adolescence prévient l’activation soutenue de mTOR dans le cortex préfrontal et le déficit de mémoire épisodique observé chez ces animaux tout en compensant l’altération de la transmission GABAergique dans cette structure cérébrale.

Le projet StopSero6TOR permettra d’établir l’intérêt de repositionner les antagonistes du récepteur 5-HT6, en cours d’évaluation clinique pour réduire les symptômes cognitifs dans plusieurs maladies neurologiques et psychiatriques, comme traitements curatifs permettant de ralentir ou arrêter l’évolution de la schizophrénie et ainsi prévenir l’émergence des déficits cognitifs chez les sujets à risque.