Contribution des récepteurs IP3 et du réticulum endoplasmique à la signalisation Ca2+ dans les astrocytes – CASTRO

La recherche sur des cellules gliales dans le cerveau, et sur les astrocytes en particulier, a mené ces dernières années à une réévaluation minutieuse de leur rôle dans la fonction cérébrale. Au-delà de la vue classique que l’on a de ces cellules comme soutien structurel et nutritionnel des neurones, les travaux plus récents ont mis en évidence une participation active des astrocytes dans la communication cérébrale. Le concept "de la synapse tripartite", composée d'éléments neuronaux et astrocytaires, reconnaît le rôle important que les astrocytes jouent pour réguler d'une manière très dynamique et variée le transfert d'information aux niveau des synapses du système nerveux central.
Malgré de nombreux progrès, les substrats cellulaires et moléculaires qui sont responsables à la base du dialogue synaptique entre astrocytes et neurones restent à être caractérisés. Une des limitations majeures pour étudier de telles interactions est l'énorme complexité morphologique des astrocytes et l’extrême petite taille de leurs prolongements qui sont en contact avec les éléments synaptiques. Ces fins processus astrocytaires sont trop petits pour être visualisé correctement par microscopie photonique classique. En conséquence, la plupart des données que nous avons aujourd’hui sur la synapse tripartite ont été obtenu par microscopie électronique. Ceci est problématique à double titre : à cause des artéfact de fixation qui déforme la réalité des interactions anatomiques entre neurones et astrocytes ; et du fait que cette approche ne permet pas de disséquer les événement dynamiques et fonctionnels qui sont mis en jeu dans ces interactions.
En combinant l’imagerie super-résolutive de type STED avec des approches d’électrophysiologie, de délétions génétiques ciblées et l’utilisation d’anticorps inhibiteur de fonction, le projet CASTRO vise à améliorer de manière significative notre compréhension des interactions fonctionnelles entre astocytes et neurones au niveau des synapses. Il répondra à des questions élémentaires sur le rôle des différents sous-types de récepteurs à l’inositol triphosphate (IP3R) et du réticulum endoplasmique dans la signalisation calcique astrocytaire et la gliotransmission , et cela dans des conditions expérimentales physiologiques.
Une preuve de concept a déjà été obtenu en démontrant qu’il était possible de cibler spécifiquement des sous-types de IP3Rs dans des astrocytes individuels et de produire des images à l’échelle nanoscopique d’astrocytes dans des tranches vivantes de cerveau. Ce projet rassemble deux équipes de recherche possédant une réputation internationale dans les domaines de la physiologie gliale, de la gliotransmission, de la plasticité synaptique et de microscopie super-résolutive. A cause de leur parfaite complémentarité, les deux partenaires sont extrêmement bien positionnés pour proposer et réaliser un tel projet qui se situe aux frontières de nos connaissances actuelles en neurosciences tant au niveau de la thématique que de la méthodologie. La combinaison assez unique des compétences des deux partenaires est une assurance que le consortium aura un impact significatif dans un domaine disciplinaire particulièrement compétitif et permettra aux deux équipes de progresser dans leur thème de recherche respectif pour renforcer leur place de leader au niveau international.