Origine et fonction des cellules tuft de l'épithélium intestinal comme effecteurs des réponses immunes de type 2 – TUFTEFF

L’épithélium intestinal représente la principale interface entre notre organisme et le monde extérieur (environ 200 mètres carrés). Alors que la fonction principale de cet épithélium est l’absorption des nutriments, il est aussi en contact direct avec la composition très variable du contenu intestinal, comprenant des composés chimiques potentiellement dangereux (mutagènes, allergènes, substances toxiques), ainsi que des microbes et des parasites. L’importance critique de ce rôle de barrière de l’épithélium intestinal est illustrée par la présence de 70% des immunocytes humains dans l’intestin.
L’épithélium intestinal est composé d’au moins six types cellulaires différenciés, incluant les entérocytes chargés de l’absorption des nutriments, les cellules caliciformes sécrétant une couche de mucus protecteur, les cellules entéroendocrines produisant diverses hormones pour réguler la physiologie de la digestion, et les cellules de Paneth jouant un double rôle de protection antimicrobienne et de niche pour les cellules souches intestinales. Un autre type de cellules, les cellules microfold (ou cellules M), couvrent la surface des ilots lymphoïdes associés à la muqueuse intestinale. Finalement, les cellules tuft de l’épithélium intestinal, un type cellulaire rare identifié dans les années 1970 sont étudiées depuis plusieurs années dans le groupe Jay, mais sa caractérisation détaillée a été retardée par l’absence de marqueurs spécifiques. Plus récemment, l’association des équipes de P. Jay et de N. Taylor a permis la découverte de la première fonction des cellules tuft intestinales, démontrant leur rôle essentiel dans l’initiation de réponses immunitaire de type 2 lors d’infections parasitaires. Ainsi, les cellules tuft produisent de l’IL25, une cytokine nommée « alarmine », responsable de la mise en place de la réponse immunitaire par le recrutement de cellules T helper et de cellules lymphoïdes innées de type 2 (Th2 et ILC2). Ce travail, publié en 2016 dans la revue Nature (Gerbe et al., 2016), a permis d’établir les bases des interactions et de la coopération fonctionnelle existant entre le compartiment épithélial et le système immunitaire, permettant à l’organisme de se défendre contre les parasites.
Dans le projet proposé ici, nous utiliserons de nouveaux modèles pour élucider la fonction des cellules tuft en aval de l’initiation de la réponse immune de type 2, en intégration la co-régulation et les interactions fonctionnelles existant entre l’épithélium intestinal et la dynamique de la réponse immunitaire. Nous construirons ainsi un modèle intégré de la réponse immune de type 2.