La signalisation des acides biliaires dans le cerveau et son rôle dans le contrôle métabolique – BABrain

L’obésité et ses comorbidités comme le diabète de type 2 représentent un grave problème de santé publique à l’échelle mondiale. De nos jours, la chirurgie de l’obésité permet d’obtenir des résultats plus efficaces et plus durables que les traitements médicamenteux ou les approches comportementales. Ainsi, la chirurgie bariatrique entraîne non seulement une perte de poids mais aussi une guérison rapide du diabète de type 2. Les mécanismes à l’origine de tels effets bénéfiques demeurent largement inconnus et sont l’objet d’intenses recherches. Malgré son efficacité, la chirurgie bariatrique ne peut pas être proposée à l’ensemble des sujets obèses. Il est donc crucial d’élucider les mécanismes biologiques qui sous-tendent la perte de poids et l’amélioration des paramètres métaboliques en vue de cibler de manière plus spécifique et moins invasive les voies impliquées.
Les acides biliaires ont été récemment identifiés comme des acteurs moléculaires importants pour l’obtention des effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique. Les acides biliaires sont connus pour exercer des effets multiples sur les organes périphériques et ainsi réguler la dépense énergétique et le métabolisme glucidique et lipidique. Ils exercent la majorité de leurs effets métaboliques en agissant sur le récepteur membranaire des acides biliaires de type 1 couplé à protéine G, encore appelé Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5), ainsi que sur le récepteur nucléaire Farnesoid X (FXR). Jusqu’à présent, seuls les effets périphériques des acides biliaires ont été étudiés. En nous appuyant sur des données préliminaires solides, nous proposons l’hypothèse originale selon laquelle l’effet des acides biliaires sur le métabolisme impliquerait l’hypothalamus et ses récepteurs TGR5 et FXR.
Les objectifs du projet BABRAIN sont donc de : 1) déterminer le rôle des récepteurs hypothalamiques aux acides biliaires TGR5 et FXR dans l’équilibre métabolique ; 2) définir le rôle de la détection hypothalamique des acides biliaires dans l’obtention des effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique.
Pour atteindre ces objectifs, nous utiliserons une approche multidisciplinaire combinant des études pharmacologiques, génétiques, comportementales, métaboliques et moléculaires sur des modèles animaux d’obésité induite par l’alimentation et de chirurgie bariatrique.
Spécifiquement, nous proposons de caractériser les effets métaboliques d’une injection centrale chronique d’agonistes TGR5 ou FXR (incluant des acides biliaires spécifiques) sur des souris rendues obèses par leur alimentation en réalisant une description complète de leur phénotype comportemental et métabolique. De plus, nous testerons des agonistes capables de n’activer que les TGR5 centraux. Les effets des voies TGR5 et FXR sur les circuits hypothalamiques seront étudiés via l’utilisation d’outils génétiques et pharmacogénétiques. Par des approches de biochimie, de pharmacologie et de séquençage d’ARN et par utilisation de modèles murins transgéniques appropriés, nous déterminerons les mécanismes précis qui sont responsables du phénotype observé en évaluant par exemple l’implication du système nerveux autonome et de la néoglucogenèse intestinale ainsi que les modifications du métabolisme des acides biliaires et l’expression de cibles moléculaires spécifiques. Enfin, pour tester le rôle causal des récepteurs TGR5 et FXR hypothalamiques dans le phénotype obtenu par traitement pharmacologique avec agonistes TGR5 ou FXR ou par chirurgie bariatrique, nous mettrons au silence l’expression hypothalamique de TGR5 et FXR par des stratégies Cre/lox ou d’expression de petits ARN en épingle à cheveux obtenue par le biais de virus adéno-associés. Nous pensons que les résultats obtenus établiront sans ambiguïté le rôle de la détection hypothalamique des acides biliaires dans la modulation des réponses métaboliques et nous permettront de déterminer les effets bénéfiques potentiels des acides biliaires sur les maladies métaboliques.