Nouvelle protéine transmembranaire pro-apoptotique ciblant le réseau mitochondrial – MITOMORT

Le génome humain possède deux cytidines désaminases APOBEC3A (A3A) et APOBEC3B (A3B) capables de muter l’ADN nucléaire. Notre laboratoire a mis en évidence que A3A était un mutagène de l’ADN plus puissant que A3B. En effet, A3A est la seule cytidine désaminase à pouvoir induire des cassures de l’ADN double brin. Ainsi, cette enzyme est actuellement reconnue comme étant un mutagène, au même titre que les ultraviolets, l’afatoxine ou les benzopyrènes présents dans la fumée de cigarette.
Nous avons montré que ce trait était présent chez les grands mammifères, mais absent chez la souris, modèle hors pair en biologie moderne. Cette enzyme est d’une puissance telle qu’elle peut effacer l’empreinte génétique de la cellule, générée par un nombre très élevé de mutations, la conduisant ainsi inévitablement vers sa mort.

De récents travaux réalisés dans notre laboratoire ont montré que chez les primates supérieurs, il existait une petite phase ouverte de lecture chevauchant A3A et pouvant générer deux protéines respectivement de 10.5 kDa et 8.6 KDa (A3Ap3 et A3Ap4). Les deux AUG d’initiation de A3A sont considérés comme «adéquates» selon la séquence de Kozak, en revanche, les AUG d’initiation de A3Ap3 et A3Ap4 possèdent tous deux de bons AUG. Ces deux protéines différentes par leur région N-terminale, peuvent toutes deux cibler le réseau mitochondrial.

Ainsi, Il semblerait que A3A générerait des mutations au niveau de l’ADN nucléaire ainsi que des cassures de l’ADN double-brin, tandis A3Ap3/A3Ap4 par leur fonction pro-apoptotique cibleraient le réseau mitochondrial. Ces deux actions conduiraient inévitablement la cellule vers l’apoptose.
Ce projet se fera en collaboration avec différentes équipes qui seront toutes complémentaires dans leurs axes de recherche. La microscopie électronique nous permettra de cibler finement la localisation de A3Ap3 et A3AAp4 au sein de la mitochondrie. Ces molécules A3Ap3 et A3Ap4 étant fortement pro-apoptotique, nous chercherons également par screening, la présence de molécules antagonistes. Les différents axes de recherche développés dans cette demande de financement permettront de mettre en évidence l’action de A3Ap3 et A3Ap4.

D’une manière générale, nous souhaitons mettre en évidence au cours de ce projet, la contribution de ces deux protéines A3Ap3 et A3Ap4 au niveau du stress cellulaire et de l’apoptose et tester l’hypothèse que ces deux protéines fonctionnent en parallèle.