Mimétisme et ingénierie d'enzymes artificielles à l'aide de foldamères – FOLDINGUE

Mimer et/ou modifier des processus biomimétiques représentent des défis actuels majeurs, et plus particulièrement la conception de systèmes enzymatiques artificiels capables d’effectuer des transformations chimiques complexes. En effet, élargir le champ d’action des enzymes à des réactions inédites dans la nature, obtenir une meilleure stabilité vis-à-vis de la température et des solvants organiques, incorporer des métaux de transition au sein de sites actifs d’architectures protéiques, ainsi qu’étendre la gamme des substrats compatibles et la sélectivité des réactions enzymatiques (à la fois l’énantio-, la diastéréo-, la régio- et la chimio-sélectivité) sont les caractéristiques principales des biocatalyseurs pouvant permettre de dépasser les limites de réactivité des petites molécules organiques ou des ligands classiques des métaux de transition et répondre ainsi à des défis majeurs de synthèse organique. Les oligomères synthétiques adoptant une structure dans l’espace bien définie (autrement appelés "foldamères") possèdent le potentiel pour des avancées significatives dans le domaine. Cependant peu d’exemples fusionnant ces systèmes avec des enzymes ou étant capables de reproduire des activités enzymatiques ont été rapportés dans la littérature jusqu’à présent. L’équipe de Gilles Guichard a développé ces dernières années une nouvelle classe de peptidomimes, les oligourées aliphatiques et a pu effectuer leur caractérisation structurale poussée. Il a ainsi été mis en évidence la compatibilité remarquable du squelette oligourée avec celui des peptides, démontrant alors le potentiel de fusionner des segments oligourées avec des peptides naturels afin de créer des structures protéiques composites. La présence des résidus urées au sein de la séquence fournit un niveau de contrôle conformationnel supplémentaire par rapport aux peptides ainsi que de nouvelles fonctionnalités, tandis que les résidus aminoacides permettent d’amener une diversité en termes de chaînes latérales à moindre coût.

Au cours de ce projet, nous avons souhaité créer des architectures synthétiques à partir d’enzymes ou ressemblant aux enzymes afin de mieux comprendre leur structure et exploiter leur fonction chimique pour la catalyse en milieu aqueux. Deux approches complémentaires seront envisagées: (A) remplacer une partie de l’architecture protéique d’une enzyme naturelle (la Ribonuclease A) par un segment foldamère au niveau d’un domaine en hélice a, ainsi que (B) concevoir de novo des mimes d’enzymes à partir d’assemblages supramoléculaires de foldamères hydrosolubles. L’objectif principal de ce projet sera d’étudier l’aspect thermodynamique des processus de reconnaissance moléculaire qui mettent en jeu des hélices chimériques et leur impact sur le repliement global de la protéine, ainsi que d’exploiter le potentiel des sous-unités foldamères en catalyse.

L’expertise reconnue de l’équipe dans le domaine des foldadmères de type oligourée associée aux compétences spécifiques du coordinateur scientifique en synthèse, catalyse et chimie peptidomimétique permettront ainsi de créer une bonne synergie afin de mener à bien ce projet. L’environnement pluridisciplinaire dont bénéficient l’IECB et le CBMN et la présence de plateaux et d’équipements techniques de haut niveau permettront d’effectuer à la fois la synthèse mais également les caractérisations biophysiques et les études biochimiques dans un cadre adapté.