Decoder la complexité de la réactivité astrocytaire dans les maladies neurodégénératives – DecodAstro

Les astrocytes ont longtemps été négligés dans le domaine des Neurosciences. Leur importance dans la physiologie cérébrale est maintenant reconnue et le prochain défi est de comprendre leur implication dans les maladies. Les astrocytes deviennent réactifs dans pratiquement toutes les situations pathologiques affectant le cerveau. Cette réponse se caractérise par des changements morphologiques conservés, mais son impact fonctionnel sur l'homéostasie cérébrale et la survie neuronale reste débattus, en particulier dans le contexte des maladies neurodégénératives. Ces observations contradictoires concernant le rôle des astrocytes réactifs au cours de ces maladies sont habituellement justifiées par des différences dans les stimuli initiaux ou les conditions expérimentales. En réalité, elles révèlent que la réactivité astrocytaire est une réponse bien plus complexe que ce que l’on pensait.
Il est temps d'aborder cette complexité et de déchiffrer les mécanismes moléculaires qui régissent les différents états de réactivité astrocytaire. Si nous parvenons à identifier ces mécanismes, nous pourrons les cibler à des fins thérapeutiques. Le projet DecodAstro vise à « décoder » la réactivité astrocytaire, grâce à des nouvelles techniques sensibles et spécifiques des astrocytes, appliquées à des modèles animaux pertinents de maladies neurodégénératives.
Nous avons récemment établi l'importance de la voie JAK2/STAT3 dans le contrôle de la réactivité astrocytaire au cours des maladies neurodégénératives. Dans ce projet, nous identifierons d’autres master-régulateurs de la réactivité astrocytaire par un criblage non-biaisé à l’échelle du génome entier in vivo. De plus, nous analyserons l'hétérogénéité des astrocytes réactifs par microscopie deux photons in situ et nous déterminerons comment certains réseaux de signalisation se traduisent en programmes transcriptionnels puis en modifications fonctionnelles spécifiques.
L’originalité de ce projet est de ne plus considérer des populations globales d’astrocytes réactifs, ce qui induit des discordances inévitables entre conditions expérimentales, mais de directement révéler et d’étudier l'hétérogénéité des astrocytes réactifs in situ.
Le projet DecodAstro améliorera significativement notre compréhension de la réponse du cerveau aux maladies. En intégrant la notion émergente de la variabilité intercellulaire dans les réponses biologiques, ce projet ouvrira de nouvelles perspectives conceptuelles et techniques en Neurosciences et dans les disciplines adjacentes.