Mécanismes de la progression de la dysfonction diastolique vers l'insuffisance cardiaque – Progress DHF

Le problème : L’insuffisance cardiaque est une des pathologies les plus prévalentes affectant plus de 15 millions d’Européens avec une mortalité moyenne à 5 ans de 50%, représentant un fardeau économique croissant pour notre société. L’hypertension artérielle et le diabète figurent parmi les causes fréquentes de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque, particulièrement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, représentant jusqu’à 50% de tous les patients en insuffisance cardiaque. Bien que l’altération de l’homéostasie Ca et Na soit reconnue comme étant une des principales causes de l’insuffisance cardiaque, les mécanismes responsables de la progression de la dysfonction diastolique vers l’insuffisance cardiaque demeurent inconnus. Contrairement à l’insuffisance cardiaque, il n’existe pas de thérapie dont l’efficacité soit prouvée dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, ce qui constitue, en plus du fardeau socioéconomique, un véritable besoin largement non satisfait.
Les connaissances actuelles : Nous avons récemment montré que la surexpression de la CaMKIIdC dans le cœur chez la souris conduit à l’insuffisance cardiaque via l’altération de l’homéostasie Ca. Ces animaux développent non seulement une dysfonction systolique, mais aussi une dysfonction diastolique. Nous avons mis en évidence chez ces souris un nouveau mécanisme de régulation des canaux Na dépendants du voltage par la CaMKIIdC conduisant à une augmentation du courant Na persistant, elle-même à l’origine d’une surcharge Na intracellulaire. Cette surcharge Na intracellulaire conduit à une augmentation de l’influx Ca via l’échangeur Na/Ca (NCX) et en conséquence à une surcharge Ca intracellulaire. Bien que nous ayons des indications suggérant que ces défauts compromettent la fonction diastolique, ces mécanismes pathologiques n’ont pas été étudiés dans le contexte de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. De façon importante, notre étude RALI-DHF contrôlée contre placebo a récemment fait preuve de concept montrant que l’inhibition du courant Na persistant améliore la fonction diastolique chez des patients en insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Cette étude pilote suggère que la surcharge Ca diastolique représente une cible thérapeutique potentielle qui pourrait permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques chez ces patients (par exemple via l’inhibition du courant Na persistant). Il demeure cependant aujourd’hui impossible de prédire quels patients en hypertrophie cardiaque compensée et/ou en dysfonction diastolique vont progresser vers l’insuffisance cardiaque décompensée. Notre objectif est donc de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le développement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, et d’identifier suffisamment tôt les patients à risques qui pourraient bénéficier d’une inhibition spécifique du courant Na persistant et/ou de la CaMKII.
Notre proposition : Nous proposons que l'altération de l'homéostasie Na, et en conséquence la surcharge Ca diastolique, en réponse à l’activation de la CaMKII contribuent au développement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Ces travaux pourraient conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques innovantes et personnalisées pour le traitement de la dysfonction diastolique et de l’insuffisance cardiaque. Nous testerons le rôle du courant Na persistant ainsi que de l'activation de la CaMKII dans le développement de l'insuffisance cardiaque et à quel stade de la pathologie ces mécanismes interviennent. Ces travaux devraient ainsi permettre de mieux comprendre les mécanismes de la progression de la dysfonction diastolique vers l’insuffisance cardiaque, ce qui est indispensable pour les patients qui ne sont actuellement pas traités convenablement.