Identification de molécules antivirales cellulaires impliquées dans l'adaptation et la transmission inter-espèces du virus de l'hépatite E – HEVISTAR

Le virus de l’hépatite E (VHE) est un pathogène zoonotique émergeant et la cause majeure d’hépatite entéro-transmissible dans le monde. 4 génotypes du VHE (VHE-1 à VHE-4) sont capables d’infecter les hommes. De façon intéressante, les génotypes VHE-3 et VHE-4 sont zoonotiques alors que les 2 autres (VHE-1 et VHE-2) infectent seulement les humains. Cette différence soulève des interrogations sur les déterminants associés au franchissement de la barrière d’espèce par le VHE. Les suidés sont le réservoir principal du VHE zoonotique et le virus se transmet par contact direct avec les porcs infectés ou par la consommation de viandes infectées. Le VHE étant largement enzootique dans les élevages de porcs, il représente un problème majeur pour la santé publique et fait partie du concept « One Health ». Lors d’une infection virale, l’interféron (IFN) est secrété et active des voies de signalisation cellulaires, ce qui déclenche l’expression de gènes stimulés par l’IFN (ISGs). Certains ISGs peuvent limiter la réplication d’un virus spécifiquement et protéger une espèce donnée contre un pathogène. Dans ce projet, nous avons pour objectif d’identifier et caractériser des protéines codées par des ISGs qui possèdent une activité antivirale contre le VHE et qui sont impliquées dans la transmission entre espèces du VHE. Dans une première tâche, nous allons identifier le spectre d’ISGs exprimés en fonction du génotype impliqué (VHE-1 vs VHE-3) et de l’espèce infectée (humain vs porcin). Pour réaliser ceci, des essais de PCR quantitative (PCR arrays personnalisés) seront utilisés pour détecter l’expression de centaines d’ISGs humains et porcins dans des hépatocytes humains infectés in vitro avec VHE-1 et VHE-3 et dans le foie de porcs infectés expérimentalement avec VHE-3. Dans une deuxième tâche, nous allons évaluer l’activité antivirale des protéines codées par les ISGs identifiés dans la première tâche comme étant exprimés dépendamment du génotype VHE et de l’espèce impliqué. Ceci sera effectué en mesurant la réplication du VHE dans des lignées hépatiques humaines sur-exprimant les ISGs d’intérêt. Dans une tâche parallèle, nous allons aussi utiliser une approche alternative à moyen débit pour passer au crible des centaines de protéines codées par des ISGs humains et identifier ceux ayant une activité antivirale contre le VHE. Les résultats de ces 3 tâches nous permettront d’identifier des ISGs capable de limiter la réplication du VHE qui jouent un rôle potentiel dans la transmission entre espèces du VHE. Dans une partie finale, nous allons caractériser les voies de signalisation impliquées dans l’action de ces ISGs d’intérêt et déterminer si ceux-ci sont conservés entre hôtes et sont effectifs contre les génotypes zoonotiques et non-zoonotiques du VHE. Ceci nous permettra de mieux comprendre les facteurs de l’hôte et du virus qui contribuent à l’adaptation et au passage de la barrière d’espèce du VHE.