Interconnexion et contrôle de deux oscillateurs biologiques dans des cellules mammaliennes – ICycle

ICycle est un projet de recherche fondamentale, interdisciplinaire, dans un nouveau et passionnant domaine, mêlant la théorie du contrôle, la biologie des systèmes et la biologie de synthèse. Son objectif global est de comprendre les voies de communication entre deux modules cellulaires, le cycle de la division cellulaire et l'horloge circadienne, en combinant l'analyse mathématique et la simulation numérique, la théorie du contrôle ainsi que des techniques de biologie synthétique.

Le cycle cellulaire et l'horloge circadienne sont à la base du développement et de la croissance des cellules mammaliennes. La perturbation de l'horloge circadienne est reconnue comme un facteur de risque pour le développement de maladies malignes, tandis que la dérégulation du cycle cellulaire est une caractéristique des cellules cancéreuses. Une meilleure compréhension des liens entre ces deux modules et de leur couplage au niveau biologique et physiopathologique, est dès lors essentielle. D'un point de vue mécanistique, l'interaction entre le cycle cellulaire et l'horloge circadienne peut être représentée comme un problème de contrôle théorique, avec un système à entrées / sorties et son contrôleur. Une étude directe des mécanismes interconnectant ces deux modules est une tâche très difficile, en raison de la complexité intrinsèque des réseaux cellulaires et de la difficulté à isoler des phénomènes spécifiques dans une cellule vivante. ICycle propose de contourner ces difficultés en combinant la théorie du contrôle et la biologie synthétique. Il s'agit, dans une première étape, de concevoir mathématiquement deux circuits présentant un comportement dynamique similaire aux deux oscillateurs mammaliens et, dans une deuxième étape, d'assembler synthétiquement ces circuits à partir de composants moléculaires (séquences d'ADN, protéines) afin de vérifier ou d'infirmer les hypothéses mécanistiques.

L'interconnexion de deux circuits est une étape nouvelle en biologie synthétique et ICycle propose une approche originale pour accomplir cette tâche, en agissant à trois niveaux: la construction du modèle, le développement de la stratégie de contrôle, et la construction biologique. En conséquence, trois objectifs principaux sont au coeur du projet: (i) obtenir un ensemble de modèles mathématiques minimaux pour représenter le cycle cellulaire et l'horloge circadienne, décrire leur comportement oscillatoire et étudier les mécanismes d'interconnexion possibles, constituer une plateforme de calcul pour l'analyse et les expériences numériques ; (ii) construire des stratégies de contrôle pour le couplage de deux oscillateurs biologiques, afin de contrôler la force de leur interconnexion et la régulation mutuelle de leurs fréquences et de leurs phases ; enfin, (iii) générer une lignée cellulaire qui exprime deux oscillateurs minimalistes, en utilisant à la fois le contrôle transcriptionnel et traductionnel.

Pour atteindre ces objectifs, le projet rassemble des chercheurs dans les domaines des mathématiques appliquées et de la théorie du contrôle, de la biologie des systèmes, ainsi que de la biologie moléculaire, experts du cycle cellulaire et l'horloge circadienne mammalienne. Les contributions de ICycle comprennent : des méthodes mathématiques innovantes, de nouvelles stratégies de contrôle qui tiennent compte des caractéristiques individuelles des éléments moléculaires et, enfin, de nouveaux protocoles expérimentaux en biologie synthétique pour des applications biomédicales. En particulier, l'une des applications potentielles importantes de ce projet concerne le domaine de la chronothérapie du cancer. Des résultats récents montrent en effet que le cycle cellulaire peut être synchronisé avec l'horloge circadienne. Par conséquent, le contrôle de la période et / ou de la phase de l'horloge circadienne peut entraîner un ralentissement du cycle cellulaire, ce qui réduit le nombre de divisions et peut ainsi contribuer à freiner la prolifération cellulaire.