Nouveaux conjugués fluorocarbonés afin d'augmenter la stabilité métabolique de peptides visant les récepteurs couplés aux protéines G: Conception, synthèse, caractérisation physico-chimique et évaluation biologique. – FLUOROPEP

Au cours de la dernière décennie, les peptides sont de plus en plus utilisés en médecine. En effet, plus de 60 peptides médicaments ont été mis sur le marché et cela devrait augmenter de manière significative, avec environ 140 peptides actuellement en essais cliniques et plus de 500 peptides thérapeutiques en développement préclinique. En outre, sur les 390 récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) non olfactifs identifiés dans le génome, 290 ne possèdent que des peptides comme ligands (pas de petits molécules organiques). Cependant, la faible stabilité métabolique de ces peptides limite leur utilisation comme sondes pharmacologiques et/ou candidats médicaments.

Actuellement, les techniques développées pour accroître leur stabilité sont généralement basées sur la modification de la séquence du peptide natif par des acides-aminés non naturels. Cette approche est un processus long qui peut aboutir à la modification des propriétés pharmacologiques du peptide. L'incorporation de polyéthylène glycol (PEG) dans des peptides a été également utilisée pour limiter la filtration glomérulaire et augmenter ainsi la demi-vie plasmatique en limitant l'élimination des peptides. Il a été cependant reporté pour certaines formes injectables des cas d'intolérance et de toxicité. Une autre approche est basée sur la modification du peptide par acylation avec une chaine hydrocarbonée afin d'augmenter la liaison du peptide ainsi obtenu à l'albumine circulante qui va servir de véhicule au peptide comme décrit pour le Liraglutide, agoniste du récepteur GLP-1. Néanmoins, la présence de la chaîne hydrocarbonée augmente la liaison non spécifique du peptide aux membranes cellulaires, diminuant ainsi sa sélectivité et augmentant sa toxicité potentielle.

Dans le projet FLUOROPEP, nous proposons un programme de recherche multidisciplinaire (chimie organique, physicochimie, biophysique, biologie) qui vise à développer une approche novatrice, simple et généralisable pour améliorer la stabilité plasmatique de peptides endogènes, en prenant dans un premier temps comme modèle les peptides ligands des RCPG. La stratégie envisagée repose sur l'incorporation d'une chaîne fluorocarbonée dans une partie non fonctionnelle, typiquement N-terminale ou C-terminale du peptide, pour le contraindre à s'organiser en solution aqueuse. Les chaînes fluorocarbonées ont des propriétés uniques, très différentes de celles des chaînes hydrocarbonées. En particulier, elles sont plus stables, plus rigides, plus hydrophobes et significativement plus lipophobes, ce qui devrait augmenter leur spécificité et leur biodisponibilité. En outre, ces chaînes sont des molécules biologiquement inertes sans activité biologique ou immunogénicité intrinsèques. Enfin, les fluorocarbones ont déjà été utilisés chez l'homme pour diverses applications médicales démontrant leur absence de toxicité chez l'homme.

Trois peptides ligands de RCPG ayant été précédemment rapportés pour leur stabilité métabolique limitée seront choisis comme modèles : l'apeline, l'ocytocine et la spexin. Nous étudierons particulièrement l'influence de la chaîne fluorocarbonée sur l'activité in vitro des peptides ainsi que leur comportement en solution aqueuse. Des dérivés fluorescents sensibles à leur environnement seront également préparés afin d'étudier les interactions membranaires des fluoropeptides et leur devenir au sein de la cellule. Les données préliminaires obtenues avec le peptide apeline démontrent que l'incorporation d'une chaîne fluorocarbonée permet non seulement de maintenir ses propriétés pharmacologiques mais aussi d'augmenter considérablement sa stabilité plasmatique et son efficacité in vivo. Forts de ces résultats, l'objectif du projet FLUOROPEP est d'étendre cette stratégie afin d'en explorer le potentiel et les limites. Nous sommes confiants que cette nouvelle approche constituera une stratégie efficace pour améliorer significativement l'emploi de peptides en pharmacologie et en thérapie.