L'Édition Génomique comme outil Thérapeutique contre les ß-Hémoglobinopathies – GETH

Les ß-hémoglobinopathies (drépanocytose et ß-thalassemie) sont des anémies génétiques qui affectent plusieurs milliers de nouveaux-nés par an dans le monde et représentent un problème de santé publique croissant en Europe et en Asie, y compris en France. Ces maladies sont causées par des mutations affectant l'expression de l'hémoglobine adulte. La principale thérapie actuellement employée pour le traitement de la drépanocytose et de la ß-thalassémie est la transfusion sanguine associée à un traitement chélateur de fer. Pour les patients atteints des formes les plus sévères de ß-thalassémies, la greffe de moelle osseuse demeure le seul traitement définitif disponible à ce jour. La transplantation autologue de cellules souches génétiquement corrigées représente une alternative intéressante pour les patients ne disposant pas de donneur compatible. Plusieurs approches se focalisent vers une réactivation du gène de la globine foetale (globine-gamma). Les patients thalassémiques ou drépanocytaires disposant d'un taux élevé d'hémoglobine foetale (HbF) présentent une espérance et une qualité de vie supérieures. L'induction de l'expression de la globine-gamma par traitement pharmacologique présente malheureusement des effets secondaires trop importants. Le ciblage des facteurs inhibant son expression, tel que le facteur nucléaire BCL11A, ne fournit pas de résultats exploitables étant donné le rôle pléiotropique souvent important joué par ces protéines. L'observation de plusieurs cas de patients atteints de formes atténuées d'hémoglobinopathies ont montré que des délétions survenant au niveau du locus de l'hémoglobine induisaient un accroissement de l'expression de la globine-gamma (HPFH: Hereditary Persistence of Fetal Hb). Des mutations ponctuelles localisées au niveau du promoteur des globine-gammaA et gammaG y sont également rencontrées. L'objectif de notre projet vise à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à réactiver l'expression de HbF dans les cellules érythroïdes de patients thalassémiques et drépanocytaires. Des études génétiques comparatives des syndromes HPFH et béta-thalassémiques ont permis de démontrer l'existence potentielle de séquences régulatrices au sein du locus de l'hémoglobine, inactivant l'expression de HbF en permettant l'hybridation du répresseur BCL11A. Au cours de ce projet, l'utilisation de nucléases capables d'éliminer spécifiquement ces séquences cis-régulatrices permettrait de délimiter la localisation de ces régions responsables de l'inhibition de la globine-gamma. Parallèlement, une autre stratégie consistant à introduire au niveau des promoteurs des gènes gammaA et gammaG, des mutations ponctuelles de type HPFH ou des motifs d'hybridation des activateurs de la globine fœtale permettrait d'aboutir à une réactivation de l'expression de cette dernière. Cette approche permettra de mieux comprendre la régulation de l'expression des ces globines et fournira une base moléculaire pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement des ß-hémoglobinopathies.