Ciblage de PECAM-1 pour la prévention et le traitement du rejet humoral en transplantation d’organe – PETTAR

La défaillance d'organe vitale représente à l'heure actuelle la première cause de mort prématurée dans le monde et ses conséquences économiques, en rapide augmentation, sont évaluées à 25% des dépenses de santé. Les patients souffrant d'une défaillance d'organe vital dépendent d'une transplantation, qui représente leur meilleure option thérapeutique et sauve chaque année des milliers de vies. Les progrès accomplis au cours des dernières décennies n'ont pas permis de prolonger la durée de fonctionnement des organes transplantés car les traitements immunosuppresseurs modernes sont incapables de prévenir la génération d'anticorps spécifiques du donneur (ASD) dirigés contre les molécules HLA exprimées par le greffon. En conséquence, le
rejet humoral (RH) des vaisseaux du greffon est devenue la première cause d'échec en transplantation. Le développement de stratégies innovantes capables de prévenir la génération d'ASD, d'améliorer le diagnostique et le traitement du RH, représente donc la stratégie la plus directe pour prolonger la durée de vie des greffons.
Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1 ou CD31) est une molécule exprimée sélectivement et constitutivement à la surface des cellules endothéliales, des plaquettes, des lymphocytes T, B et NK, ainsi que des neutrophiles, des monocytes et des cellules dendritiques : c'est-à-dire tous les acteurs cellulaires impliqués dans le RH. Rattaché initialement à la superfamille des molécules d?adhésions cellulaires, son rôle a été récemment revisité avec la découverte que son domaine intra-cytoplasmique comporte deux motifs ITIM et que son engagement homophile induit un puissant signal inhibiteur. Le CD31 est désormais considéré comme un récepteur inhibiteur jouant un rôle majeur dans le maintient de l'homéostasie immunitaire et à l'interface sang/vaisseaux.
Dans le projet PETTAR, nous proposons d'évaluer l'impact de thérapies innovantes ciblant CD31. CD31 représente en effet un cible moléculaire attractive dans le RH puisque sa stimulation devrait : i) bloquer l'activation des lymphocytes B (et donc prévenir la génération d'ASD), tout en ii) régulant concomitamment l'activation des effecteurs de l'immunité innée, de l'endothélium du greffon et des plaquettes (et ainsi traiter le RH). Le CD31 pourrait également se révéler précieux comme biomarqueur permettant d'aider au diagnostique du RH et/ou de stratifier le risque de perte du greffon.
PETTAR sera mis en oeuvre par un consortium rassemblant des experts internationalement reconnus dans les domaines de la biologie du CD31, de l'immunologie de la transplantation, avec des épidémiologistes et des cliniciens en charge de patients transplantés. Il s'agit d'un projet de recherche translationnelle reposant à la fois sur des modèles expérimentaux (in vitro et précliniques chez la souris) pour tester les thérapies innovantes et sur l'analyse d'échantillons de patients provenant de grandes cohortes de transplantés du rein et du coeur (pour la validation clinique de nouveaux biomarqueurs). Cet ambitieux projet collaboratif reçoit le support du pôle de compétitivité « Lyonbiopole ». Nos résultats préliminaires montrent que ce partenariat, synergique, a le potentiel pour combler la distance entre nouvelles données fondamentales dans le champ de l'immunologie et leur exploitation clinique dans le domaine de la transplantation.
A terme, PETTAR fournira les bases à de futures demandes de financement (PHRC) pour valider en clinique les stratégies thérapeutiques ciblant le CD31 dans le RH afin de prolonger la durée de vie des greffons. Ces travaux pourraient non seulement permettre de réduire les conséquences de la pénurie d'organe, mais aussi réduire la morbi/mortalité des patients transplantés.