Role de l'ubiquitine ligase E3 PDZRN3 dans le développement des cardiomyopathies hypertrophiques et dans la transition vers l'insuffisance cardiaque – CardioPDZ

Face à une surcharge de pression ou de volume, le ventricule gauche s’adapte en s’hypertrophiant (hypertrophie ventriculaire gauche, HVG) Dans sa phase initiale, ce mécanisme d’adaptation cardiaque est caractérisé par une augmentation de la masse du VG qui permet de réduire le stress pariétal ventriculaire. Progressivement, les capacités d’adaptation vont être dépassées. On parle de phase de décompensation avec l’installation d’une insuffisance cardiaque (IC). L’IC est une cause majeure de décès cardiovasculaire avec une mortalité de plus de 50 % à 5 ans et constitue ainsi un enjeu prioritaire de santé publique. Les mécanismes moléculaires intracellulaires impliqués dans la physiopathologie de l’HVG et de la transition vers l’IC sont encore mal définis. Leur compréhension permettra d’identifier de nouvelles cibles et le développement de stratégies thérapeutiques.
Une des caractéristiques unique du muscle cardiaque est l’organisation des protéines de jonctions cellulaires dans des structures appelées disques intercalaires (DI) aux extrémités polarisées de chaque cardiomyocyte. Dans les modèles murins, après la naissance, les cardiomyocytes immatures évoluent vers un état mature en s’allongeant, s’alignant et en organisant à leurs extrémités ces DI. Les DI assurent la cohésion des cellules myocardiques et permettent la transmission d’une cellule à l’autre des informations mécaniques et électrique. Les études humaines montrent que durant les processus d’HVG, les cardiomyocytes hypertrophiés ont un phénotype dédifférenciés (déstructuration des DI, déplétion des sarcomères, accumulation de glycogène et désorganisation des mitochondries). Il a été proposé que ce passage vers un phénotype dit fétal serait un mécanisme d’adaptation pour la survie cellulaire. La biologie de ces mécanismes de passage vers un phénotype immature est mal comprise.
L’objectif global de ce projet est de décrypter de nouveaux mécanismes moléculaires induisant le remodelage du VG et la transition vers l’lC. Nous avons des arguments solides pour évaluer une nouvelle voie de signalisation Wnt dépendante, appelée Voie de Polarité Planaire (PCP) dans la physiopathologie des cardiopathies. Ce système Wnt/PCP coordonne les communications intercellulaires et le couplage polarisé des cellules adjacentes. L’application des caractéristiques de la PCP à la morphogenèse du cœur nous permet de proposer comme modèle de travail que la voie WNT/PCP est nécessaire lors de l’organisation des cardiomyocytes (phénotype immature fétal) et est réprimé lorsque les cardiomyocytes rentrent dans une phase terminale de différenciation. La voie WNT/PCP participerait dans la transition entre le stade immature vers de stade mature différencié et vice versa.

Dans ce projet, nous proposons que la signalisation Wnt/PCP est réactivée dans les HVG et impliquée dans l’évolution vers l’IC. Nous voulons décrypter cette voie de signalisation et comprendre son rôle dans la morphogenèse cardiaque.

Les acteurs moléculaires de la voie PCP sont mal connus chez les mammifères. Nous avons récemment identifié une ubiquitine ligase E3 PDZRN3 et avons démontré son rôle critique dans la régulation de la signalisation Wnt/PCP. Pour aborder ce projet, nous avons développé des outils transgéniques originaux afin de surexprimer ou de réprimer spécifiquement Pdzrn3 dans les cardiomyocytes in vivo (souris transgéniques) et in vitro. Nous rechercherons la dérégulation de cette voie (partenaires) sur des échantillons humains du cœur souffrant de cardiomyopathies.
L'utilisation du modèle murin et des modèles cellulaires pour explorer des causes et les mécanismes des cardiomyopathies aboutira à des nouvelles idées dans le diagnostic, le pronostic ou dans le traitement en vue d’une amélioration de la prise en charge et du devenir des patients atteints d’IC.