Résistance aux antimicrobiens par dormance transitoire et récupération: la voie de sortie peut-elle être bloquée ? – StaphEscape

Staphylococcus aureus est un pathogène humain majeur responsable d'infections nosocomiales et communautaires, souvent multirésistant aux antibiotiques, pour lequel le développement de nouveaux agents anti-staphylococciques est une priorité. Une cible potentielle activement étudiée depuis plusieurs année est la voie de biosynthèse des acides gras (FA pour "fatty acids"; FASII pour "FA synthesis pathway"). Cependant, la pertinence de cette stratégie antimicrobienne largement médiatisée est remise en cause par nos résultats. En effet, nous avons démontré que de nombreux pathogènes à Gram-positif incorporent des FA exogènes disponibles chez l'hôte pour constituer leurs membranes, rendant dès lors la voie FASII non-essentielle. Nous avons utilisé Streptococcus agalactiae comme bactérie pathogène modèle pour caractériser les bases génétiques de cette adaptation. En revanche, les données concernant S. aureus restent controversées et le développement de molécules anti FASII pour S. aureus est toujours effectué par certains industriels. Compte tenu des enjeux thérapeutiques associés à ces recherches, il nous est apparu nécessaire de disséquer les mécanismes d’utilisation des FA exogènes par S. aureus. Nous avons récemment découvert que cette bactérie pouvait contourner l’inhibition de la voie FasII en utilisant deux stratégies : 1- mutations adaptatives dans des gènes codant des enzymes d'initiation de la voie FASII qui facilitent l'incorporation des FAs exogènes; et 2- adaptation sans mutation impliquant une étape de "dormance" transitoire. En période de « dormance », S. aureus assimile des FA exogènes mais ne se multiplie pas; après plusieurs heures, la croissance reprend grâce une utilisation exclusive des FA exogènes, ce qui permet à la bactérie de contourner la voie FASII et ses inhibiteurs. L’adaptation par mutation est stable alors que l’adaptation non-mutationnelle est réversible. Ces résultats prouvent que S. aureus est permissif aux changements membranaires et sont en contradiction avec des travaux publiés récemment.
Le projet présenté propose d’étudier l'état de "dormance" nouvellement découvert chez S. aureus. Celui-ci est caractérisé par un arrêt transitoire de la division cellulaire, des modifications d'expression génétique, un épaississement de la paroi bactérienne, une déformation de la membrane et l'utilisation exclusive des FA exogènes pour sa synthèse. Notre objectif est d'identifier les signaux qui déclenchent la sortie de cet état de dormance induit par des inhibiteurs de la voie FASII. Notre hypothèse de travail est l'existence de signaux permettant un crosstalk membrane-paroi bactérienne.
Certains antibiotiques, administrés seuls, peuvent être inopérants en raison d'une faible efficacité et/ou l'émergence de souches de S. aureus résistantes. Nous exploiterons les changements d'expression des composants de l'enveloppe identifiés dans cette étude pour tester l'efficacité des antibiotiques qui les ciblent en association avec des inhibiteurs de FASII. Nos résultats pourraient permettre de proposer de nouvelles associations d’antibiotiques pour traiter plus efficacement les infections à S. aureus.
Pertinence du projet: Nous avons découvert chez S. aureus un nouvel état physiologique appelé dormance transitoire qui est induit par un arrêt de la voie FASII. L'arrêt de synthèse de la membrane peut être dû aux antibiotiques anti-FASII ou aux conditions naturelles dans lesquelles la synthèse de la membrane endogène est altérée. La dormance serait donc un état physiologique ordinaire qui pourrait expliquer également les cas d'infections persistantes. Notre projet a pour objectif de développer de nouveaux schémas thérapeutiques pour le traitement des infections à S. aureus multirésistants. Il utilisera une stratégie combinatoire pour caractériser des antibiotiques dont l'activité est synergisée par des anti FASII. Cette approche s'inscrit dans un domaine de recherche prioritaire.