Signalisation physiologique et pathologique de la lysine méthyltransférase SMYD3 – S3S

Les modifications post-traductionnelles des protéines (PTMs) contribuent à tous les aspects de la physiologie cellulaire et sont une des sources principales de la diversité fonctionnelle des protéines dans les cellules. Ces modifications ajoutent un niveau supplémentaire d'information aux protéines et permettent une régulation fine de la transmission de la signalisation intracellulaire. Un groupe d'enzymes hautement régulées catalyse l'ajout et le retrait des PTMs. Par exemple, l'addition d’un groupement méthyl sur les résidus lysines est catalysée par les lysine-méthyltransférases (KMTs).
La méthylation des lysines des histones est connue pour réguler fondamentalement la fonction de la chromatine, mais il est maintenant admis qu'un certain nombre de protéines non-histones peuvent également être méthylées. Ainsi, il est probable que de nombreuses protéines impliquées dans l'homéostasie cellulaire soient méthylées et que la dérégulation de la signalisation par méthylation des lysines puisse jouer un rôle dans diverses pathologies. Il existe notamment des preuves croissantes de régulation aberrante des KTMs dans les maladies humaines. En dépit du rôle fondamental de cette modification en biologie, l'activité catalytique et la spécificité de substrat pour la plupart des KMT sont encore peu étudiées, et relativement peu de substrats ont été identifiés et caractérisés fonctionnellement.
La lysine-méthyltransférase SMYD3 (SET and Mynd domain protein 3) est hautement surexprimée dans plusieurs types de cancer et des études suggèrent que sa surexpression favorise la prolifération cellulaire. Cependant, ses fonctions physiologiques restent inconnues et certaines données scientifiques suggèrent une fonction dans la différenciation des cellules souches ainsi que dans la formation des muscles striées squelettiques et cardiaques. De plus, son activité a été liée à la régulation de programme d'expression de gènes dans le noyau, notamment ceux de prolifération et des récepteurs de l’œstrogène (ER), laissant suggérer que SMYD3 puisse directement réguler la transcription via la méthylation des histones et la régulation de la chromatine. Cependant, SMYD3 est préférentiellement cytoplasmique dans diverses lignées cellulaires.
Les KMTS sont presque certaines d'affecter plusieurs signalisation cellulaires. Ainsi, la connaissance des substrats cytoplasmiques et nucléaires de SMYD3 est essentielle pour comprendre comment son activité influe sur de nombreux processus biologiques. Par exemple, j'ai découvert lors de mon postdoctorat un nouveau substrat, MAP3K2, et démontré comment sa méthylation participe à la dérégulation de la signalisation d’ERK1/2 dans le cancer du poumon dépendant de la signalisation oncogénique RAS.
Ainsi, notre projet vise à étudier le mécanisme d'action de SMYD3 dans des cellules de mammifères et d'identifier les nouvelles cibles et voies de signalisation qu'elle régule pour comprendre ses fonctions physiologiques et pathologiques. Notre travail se concentrera sur deux contextes spécifiques pour lesquels nous avons des preuves de l'implication de SMYD3: le développement du tissu musculaire et la pancréatite.
Grâce à l’utilisation d’approches protéomiques et d’outils de biologie moléculaire, nous allons identifier de nouveaux événements de méthylation catalysés par SMYD3. Ces nouvelles signalisations seront ensuite étudiées par inhibition génétique et pharmacologique de SMYD3 et ses cibles dans des lignées cellulaires et des modèles de souris, afin de comprendre les conséquences de chaque méthylation en fonction de contexte biologique spécifique.
En tant que jeune chercheur, je compte développer ma recherche sur la signalisation par méthylation des lysines et l'ANR JCJC 2016 conforterait ma prise d'indépendance. Enfin, j’encadre déjà un doctorant et un technicien sur mon projet et j'ai le soutien complet du directeur de l’Institut Albert Bonniot, Pierre Hainaut, pour ma recherche d’indépendance.