Caractérisation des mécanismes moléculaires sous-jacents au dialogue entre les récepteurs des hormones stéroïdes – AR2GR

Les androgènes et les glucocorticoïdes sont des hormones stéroïdes qui exercent des effets pléiotropes. Les androgènes contrôlent la prolifération cellulaire, le développement des caractères sexuels, le comportement, ainsi que la masse et la force musculaire, alors que les glucocorticoïdes contrôlent le rythme circadien, le métabolisme du glucose, des lipides et des protéines, ainsi que les réactions inflammatoires et immunitaires. Les effets de ces hormones sont relayés par le récepteur des androgènes (AR) et le récepteur des glucocorticoïdes (GR). Comme leur activité peut être modulée par des agonistes et des antagonistes de synthèse, ces récepteurs représentent des cibles thérapeutiques pour traiter des maladies, telles que le cancer, la sarcopenie, l’asthme et les maladies auto-immunes. Cependant, bien que les glucocorticoïdes de synthèse soient largement utilisés en clinique pour leurs propriétés anti-inflammatoires et immuno-suppressives, leur utilisation prolongée est limitée par les effets secondaires qu’ils génèrent, en particulier le diabète, l’ostéoporose, et la fonte musculaire. En ce qui concerne AR, les effets anaboliques des androgènes sont d’intérêt pour d’améliorer les fonctions musculaires chez les patients âgés ou atteints de diverses pathologies, telles que la sarcopénie et le SIDA. Cependant, comme les androgènes stimulent également la prolifération cellulaire, ils augmentent le risque de cancer de prostate. A l’inverse, les anti-androgènes utilisés pour traiter les cancers métastatiques de la prostate induisent une atrophie musculaire. Ces observations cliniques indiquent que les voies de signalisation des glucocorticoïdes et des androgènes sont inter-connectées et soulignent la nécessité de développer des molécules possédant des activités sélectives.
Afin de mieux comprendre les voies de signalisation contrôlées par AR et GR, nous avons initié un programme de recherche visant à élucider les fonctions de ces récepteurs in vivo, ainsi que les mécanismes moléculaires sous-jacents. Nos résultats préliminaires montrent que ces récepteurs interfèrent dans des processus physiologiques communs, et fournissent des tests et des jeux de données permettant de caractériser les déterminants moléculaires. Par ailleurs, les données structurales indiquent que l’architecture de AR et GR est différente de celle observée pour des récepteurs homodimériques classiques (par ex. le récepteur des œstrogènes), ce qui offre de nouvelles perspectives pour moduler leur activité et souligne l’importance d’identifier les structures fonctionnelles de AR et GR.
Ce projet collaboratif vise à identifier les bases moléculaires de la spécificité d’action des androgènes et des glucocorticoïdes, et de l’interconnection des voies de signalisation contrôlées par ces hormones. L’expertise complémentaire des deux partenaires de ce projet permettra d’adresser les déterminant structuraux, moléculaires et fonctionnels des complexes AR et GR, en combinant des approches de biologie intégrative, basées sur des études biochimiques et fonctionnelles, telles que le séquençage massif des sites liés par AR et/ou GR in vivo, des techniques de biologie structurale de pointe, telles que la cryo-microscopie à haute résolution et la cristallographie aux rayons X, en conjonction avec des analyses phénotypiques de souris mutantes. Nos études détermineront (i) le statut oligomérique de AR et GR lié à différents éléments de réponse, (ii) l’organisation 3D de AR et GR lié à l’ADN, et (iii) les conséquences fonctionnelles dans des contextes cellulaires et tissulaires pertinents. Comme les glucocorticoïdes sont parmi les médicaments les plus prescrits, et comme les anti-androgènes constituent le traitement de première intention pour les cancers métastatiques de la prostate, ces informations seront très précieuses pour synthétiser ou cribler des ligands induisant des activités plus spécifiques et ainsi obtenir des médicaments induisant moins d’effets secondaires.