Etude et développement de nouvelles stratégies thérapeutiques anticancéreuses basées sur l’immunomodulation et les cellules dendritiques – IMOCA

IMOCA comprend 80% des recherches fondamentales de S. Amigorena auxquelles s’ajoute un portfolio de projets à fort potentiel d’application partagés avec Sanofi. Les thématiques choisies au départ pour cette collaboration ont été : 1) la conception de modèles de souris syngéniques et/ou allogéniques adaptés à l’étude préclinique des immunothérapies, 2) la meilleure compréhension de la cross-présentation par les cellules dendritiques afin de concevoir des activateurs de la réponse immune anti-tumorale.
Les interactions étroites entre les deux structures, académiques et industrielles, favorisent la formation de post docs et doctorants ayant une double culture, capables de s’insérer plus facilement dans le vivier des métiers complexes de la recherche appliquée en immuno-oncologie.

Le programme scientifique d’IMOCA a évolué au cours des 18 premiers mois du projet et comprend maintenant 7 projets :
• Un projet d’étude transversal des mécanismes moléculaires de l’immunité et de l’immunomodulation. Celui-ci (P1) vise à comprendre les mécanismes fondamentaux de présentation croisée des antigènes tumoraux aux LT CD8+ et à définir de nouvelles stratégies pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales.
• Trois axes d’étude pour le développement de nouvelles thérapies :
o P2 : Développement de nouveaux modèles murins humanisés pour évaluer l’activité d’immunothérapies innovantes.
o P3 : Exploration du rôle des différents activateurs connus des DC dans la polarisation d’un sous-type de cellules T.
o P4 : Développement de nouveaux outils pour augmenter l’efficacité de la présentation antigénique croisée.
o P5 : Actions de formation et de dissémination pour renforcer l’impact du projet et communiquer sur les résultats de la chaire.
o P6 : Etude de lymphocytes T invariants (MAIT) comme cibles dans les maladies inflammatoires.
o P7 : Développement de tests fonctionnels in vitro pour étudier l’activité d’anticorps anti-« checkpoints » mono et multi-spécifiques.

La Chaire IMOCA répond parfaitement aux attentes de ses partenaires. Grâce à des réunions fréquentes de ses directeurs de programmes et de ses chefs de projets, la recherche a avancé à un rythme soutenu. Des échanges de protocoles, d’expertises et de personnels ont eu lieu entre les deux institutions partenaires que sont l’Institut Curie (IC) et Sanofi. Une post-doc d’IMOCA a d’ailleurs été embauchée comme chercheuse chez Sanofi en 2017. Ces relations étroites associées à un suivi de projet précis, a permis d’obtenir des résultats qui ont été présentés lors de congrès et vont bientôt être publiés dans des journaux scientifiques à comité de lecture. Les budgets obtenus au travers de ce financement ANR et de Sanofi ont permis de recruter des post-docs, bio-infos, PhD Cifre qui développent une double culture académique et industrielle. Ils participent à découvrir et valider des hypothèses nouvelles dans le domaine de l’immuno-oncologie tant par leurs recherches fondamentales au sein de l’équipe de S. Amigorena que par leurs recherches plus appliquées au sein des équipes d’O. Lantz, E. Piaggio et V. Soumelis sur des thématiques intéressant les deux partenaires. Leurs découvertes conduiront à des dépôts de brevets ou à des publications qui auront certainement des retombées socio-économiques positives et présenteront des bénéfices pour la santé humaine.

En Novembre 2016, l’Institut Curie a créée dans la dynamique du succès des immunothérapies, des réussites scientifiques des chercheurs de l’unité Inserm « Immunité et Cancer » (U932) et de la création de la chaire industrielle IMOCA : le Centre d’Immunothérapies (IT) des Cancers qui regroupe à un même étage de l’Hôpital l’unité des essais précoces en IT de l’Institut Curie et tous les personnels de l’unité impliqués dans la recherche translationnelle dont ceux d’IMOCA.

L’enjeu actuel majeur à une époque où les traitements par immunothérapies se développent dans le cancer et les maladies inflammatoires, est d’identifier les mécanismes d’actions des immunothérapies et de trouver des nouveaux biomarqueurs de réponse ou de résistance permettant de mieux traiter les patients. Les nouveaux objectifs définis par le Comité de Pilotage (Joint Steering Committee, JSC) IMOCA vont dans ce sens et sont alignés sur les objectifs initiaux de ce projet tout en s’inscrivant dans l’évolution de la stratégie de Sanofi et dans les projets des chefs d’équipes de l’U932. Les résultats les plus prometteurs d’IMOCA seront brevetés, publiés et utilisés par Sanofi pour un développement au bénéfice des patients.
La chaire industrielle IMOCA incarne un modèle unique de collaboration public-privé dans le domaine de l’immunomodulation, au sein duquel les cultures de la recherche fondamentale et du développement de nouvelles thérapies agiront en synergie. Ce sera un outil précieux pour promouvoir la conception rationnelle et le développement de thérapies innovantes, et former des personnels hautement qualifiés adaptés aux deux milieux professionnels.

Posters :
1. Development of novel anti-tumor immunotherapies using optimized experimental mouse model, JSM, Institut Curie, Paris
Authors:  P. De La Rochère1, et al. (Congress of the French Society of Immunology, SFI, Paris; 28-30/11/16. And Keystone congress. Cancer immunology and immunotherapy taking a place in mainstream oncology, Canada. 19/3/2017)  

Seminars:
1. Development of novel humanized mice models for the study of cancer immunotherapy.
C. Sedlik (World Preclinical congress- Europe. Preclinical models for cancer immunotherapy and combinations Lisbone, 14/11/2017)

2. Development of mice models for the study of cancer immunotherapy. P. De La Rochère (EuroPDX Workshop, Weggis, Switzerland, 3-5/10/16)

3. Development of mice models for the study of cancer immunotherapy. P. De La Rochère (Tumor model summit, Basel, Switzerland, 12-13/05/16)

4. Development of novel humanized mice models for the study of cancer immunotherapy”. E. Piaggio (Tumour Models London Summit 2015 – 3rd December 2015, London.)

5. Development of novel humanized mice models for the study of cancer immunotherapy”. E. Piaggio (Pre-clinical Models in Immuno-oncology 2016 – 24th February, Copenhagen)

Publications :
1. Aryl Hydrocarbon Receptor controls monocyte differentiation into dendritic cells versus macrophages. C. Goudot et al. accepted in Immunity. 2017.

2. Human inflammatory dendritic cells. T-L. Tang-Huau et al. Invited review. Seminars in Cell and Developmental Biology (in press) 2017.

3. Alloatti A, Rookhuizen DC, Joannas L, Carpier JM, Iborra S, Magalhaes JG, Yatim N, Kozik P, Sancho D, Albert ML, Amigorena S. Critical role for Sec22b-dependent antigen cross-presentation in antitumor immunity. J Exp Med. 2017  Aug 7;214(8):2231-2241.

Cours : LabEx-IMOCA: 13-15 Mars 2017, à l’Institut Curie, à Paris, 60 participants internationaux. Conférence donnée par B. Pasquier (Sanofi) : « Checkpoints for cancer Immunotherapy «

Le traitement du cancer vit une véritable « révolution », passant d’une stratégie « ciblant la tumeur » à « ciblant le système immunitaire ». Le blocage des checkpoints des voies immunitaires par des Ac anti-CTLA-4 ou anti-PD1, a donné des résultats cliniques impressionnants avec un profil de toxicité acceptable. Une efficacité thérapeutique de ces agents a été rapportée dans le mélanome métastatique et le carcinome des cellules rénales. Améliorer les réponses encore partielles et les étendre à d’autres indications représentent des objectifs majeurs de santé publique.
Les cancers pour lesquels les Ac anti-checkpoint ont montré une meilleure efficacité clinique, sont les cancers qui présentent un nombre élevé de mutations somatiques, ce qui suggère que ces agents thérapeutiques libèrent des réponses anti-tumorales préexistantes, très probablement dirigées contre des antigènes (Ag) tumoraux mutés. Augmenter les réponses immunitaires anti-tumorales, devrait donc agir en synergie avec les Ac anti-checkpoint.
D’ailleurs, les traitements par des Ac anti-checkpoint a permis, dans des modèles murins, d’inverser le contrôle par la tumeur du système immunitaire. Les signaux répressifs générés par la tumeur sur le système immunitaire sont, en partie, médiés par la population de lymphocytes (LT) dite « suppresseurs », les cellules T régulatrices (Treg). Cependant, les Treg ne sont pas les seules cellules suppressives des tumeurs. Les cellules myéloïdes, les cellules du stroma et les autres cellules lymphoïdes peuvent également être suppressives. D'autre part, les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle central dans l'initiation des réponses immunitaires. Ce sont les seules cellules induisant efficacement la réponse des LT CD8 + effectrices sur les tumeurs grâce à un processus communément appelé «présentation croisée». Les CD peuvent également participer à l'immunosuppression sous influence de l'environnement de la tumeur. Les protéines de surface des CD et des autres cellules permettant l’activation des Treg ou supprimant les fonctions des LT CD8 +, représentent donc des cibles prometteuses pour l'immunomodulation.
Ainsi, ce projet intitulé « Étude et développement de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses basées sur l'immunomodulation et les cellules dendritiques » - porté par la chaire industrielle IMOCA - est dédié à la compréhension de l’immunité du cancer et au développement de nouvelles thérapies dans le traitement du cancer. Le programme scientifique comprend 5 axes complémentaires :
• Un axe d’étude transversal des mécanismes moléculaires de l’immunité et de l’immunomodulation. Ce WP consiste à comprendre les mécanismes fondamentaux de présentation croisée des Ag tumoraux aux LT CD8+ et à définir de nouvelles stratégies pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales.
• Trois axes d’étude pour le développement de nouvelles thérapies :
o WP 2 : Développement de nouveaux modèles murins humanisés pour évaluer l’activité d’immunothérapies innovantes et analyser le mécanisme d’action des Ac immunomodulateurs.
o WP 3 : Exploration du rôle d’Axl dans l’induction des cellules Th17 dans le cancer et développement d’outils originaux ciblant Axl dans l’immunothérapie du cancer.
o WP 4 : Développement de nouveaux outils pour augmenter l’efficacité de la présentation croisée et concevoir des combinaisons thérapeutiques les associant avec des Ac immunomodulateurs.
• Un axe de formation et de communication pour renforcer l’impact du projet et communiquer sur les résultats de la chaire.
La chaire industrielle IMOCA incarnera un modèle unique de collaboration public-privé dans le domaine de l’immunomodulation, au sein duquel les cultures de la recherche fondamentale et du développement de nouvelles thérapies agiront en synergie. Ce sera un outil précieux pour promouvoir la conception rationnelle et le développement de thérapies innovantes, et former des personnels hautement qualifiés adaptés aux deux cultures.