From knowledge base of the pathogenic astrocyte-motoneuron communication in amyotrophic lateral sclerosis to therapeutic approaches – GliALS

Chez l'homme, des mutations dans le gène codant pour SOD1 sont associées à 20% des cas familiaux de la maladie. Les modèles murins sur-exprimant de façon ubiquitaire une forme mutée de SOD1 reproduisent fidèlement la progression de la maladie observée chez l'homme. L'approche que nous développons est d'empêcher, de façon sélective, l'expression de la forme mutée de SOD1 soit dans les motoneurones soit dans les astrocytes dans un modèle animal de la SLA. Pour comprendre les interactions entre les motoneurones et les astrocytes nous analysons les altérations dans l’expression des gènes et les réseaux moléculaires dans (1) les astrocytes lorsque l'expression de la forme mutée de SOD1 est inhibée dans les motoneurones et (2) dans les motoneurones lorsque l'expression de la forme mutée de SOD1 est inhibée dans les astrocytes (voir schéma ci-dessous). Nous allons donc acquérir des connaissances sur le dialogue moléculaire entre motoneurones et astrocytes dans le but de développer des stratégies thérapeutiques.

Au cours des 30 premiers mois du projet GliALS nous avons établi une collaboration fructueuse et très active entre les trois partenaires. Les résultats que nous avons obtenus confirment la faisabilité et le potentiel de l'approche que nous développons afin d’identifier des cibles thérapeutiques dans le contexte de la SLA. Nous avons en effet déjà identifié de nouveaux gènes et de nouvelles voies moléculaires qui sont modifiés dans les interactions entre les motoneurones et les astrocytes dans un contexte de SLA. Tous les partenaires sont très motivés quant à la poursuite de ce travail et confiant dans ce que ce projet apportera pour la compréhension des modalités de communication entre les motoneurones et les cellules gliales et ainsi pour le développement de stratégies thérapeutiques innovantes.

Nous allons continuer à identifier les voies moléculaires qui sont modifiées dans les interactions motoneurones / astrocytes dans la SLA. Une deuxième étape permettra d'évaluer in vitro l'impact de la modulation de ces réseaux moléculaires. L'étape finale, faite sur des gènes candidats ayant montrés leur intérêt in vitro seulement, sera d'étendre l'analyse à la situation in vivo en modulant les voies identifiées dans les modèles de souris SLA.

Articles 1. Noristani, Sabourin, Boukhaddaoui, Chan-Seng, Gerber and F. E. Perrin (2016). Spinal cord injury induces astroglial conversion towards neuronal lineage. Molecular Neurodegeneration, 11:68. doi: 10.1186/s13024-016-0133-0. 2. Noristani, Gerber, Sabourin, Le Corre, Lonjon, Mestre-Frances, Hirbec and F.E. Perrin (2017). RNA-Seq analysis of microglia reveals time-dependent activation of specific genetic programs following spinal cord injury. Frontiers in Molecular Neuroscience, 10:90. doi: 10.3389/fnmol.2017.00090. 3. Submitted. Madji Hounoum Blandine; Blasco Hélène, Coque Emmanuelle, Vourc’h Patrick; Emond Patrick; Corcia Philippe; Andres Christian R; Raoul Cédric; Mavel Sylvie. Metabolic dysturbances of motoneurons exposed to glutamate. 4. Neurobiol Dis, under revision. Melissa Bowerman, Céline Salsac, Véronique Bernard, Claire Soulard, Annie Dionne, Emmanuelle Coque, Salim Benlefki, Pascale Hince, Patrick A. Dion, Gillian Butler-Browne, William Camu, Jean-Pierre Bouchard, Eric Delpire, Guy A. Rouleau, Cédric Raoul and Frédérique Scamps. KCC3 loss of function induces activity-dependent neuromuscular junction defects contributes to Andermann syndrome. Livres Selective Vulnerability of Neuronal Subtypes in ALS: a Fertile Ground for the Identification of Therapeutic Targets. In: “Novel Aspects of Amyotrophic Lateral Sclerosis«, ISBN 978-953-51-4769-5.