Carbohydrate mimics for therapeutic applications: exploring their conformational preference in the gas and micro-hydrated phases. – CarboMim
Des sucres thérapeutiques en phase gazeuse!
Mimiques de carbohydrates à applications thérapeutiques: exploration de leurs préférences conformationelles en phase gazeuses et micro-hydratée.<br />
Améliorer les sucres naturels pour en faire de nouveaux médicaments.
La glycothérapie cherche à exploiter les propriétés des sucres en développant des molécules glycoconjugués et/ou glycomimiques qui exploitent l’efficacité des carbohydrates pour atteindre leur cible (reconnaissance moléculaire), tout en leur donnant une meilleure efficacité thérapeutique (stabilité dans le site actif, interaction avec la cible…). Un des challenges est de créer des systèmes avec une identité conformationnelle assez robuste pour être conservée dans les divers environnements qu’un médicament peut rencontrer, depuis sa fabrication jusqu’à ce qu’il rencontre sa cible thérapeutique in vivo.
La spectroscopie vibrationnelle en phase gazeuse, très bonne sonde des interactions non-covalentes, et l’exploration des paysages conformationnels par des méthodes de chimie théorique permettent d’établir les préférences conformationnelles de ces molécules libres de toute interaction, puis de suivre l’évolution de ces préférences lors de la micro-hydratation avec un nombre contrôlé de molécules d’eau.
Nous proposons d’étudier les choix conformationnels des sucres « naturels » isolés (Lewis A et Lewis X) et l’influence de quelques molécules d’eau sur ces choix, avant de les comparer à des glycomimiques, synthétisés par le groupe de Basel pour le développement de nouveau produits actifs en glycothérapie.
Pour mener à bien ce projet, le groupe de Basel a mis en place des stratégies de synthèse à grande échelle pour produire des quantités de composés en quantités suffisantes et à haute pureté, nécessaires pour les expérience de spectroscopie en phase gazeuse menées à Orsay.
Les premiers résultats obtenus sur les sucres naturels Lewis A et Lewis X montrent un comportement très différent pour ces deux molécules. Lewis A présente une conformation robuste qui n’est pas influencée par l’interaction avec une molécule d’eau, alors que Lewis X change de conformation en présence d’une molécule d’eau.
L'étude des sucres naturels Lewis X et Lewis A étant maintenant finie, nous allons entamer la phase centrale du projet avec l'étude de la conformation des glycomimiques. Plusieurs mimiques ont été synthétisés par le groupe de Bâle et les expériences de spectroscopie sont en cours.
1. Spectroscopie IR/UV de carbohydrates neutres: glycoconjugués et glycomimiques isolés et hydratés.
PAMO-JSM SFP, mini-colloque « Enjeux et impact de la caractérisation structurelle de carbohydrates. », Bordeaux, 6/7/2016
2. Conformation de Glycomimiques isolés et hydratés en phase gazeuse.
Journée Scientifique de la Fédération de Chimie Physique Paris Saclay – 24/6/2016
3. Conformation of glycoconjugates and glycomimics in the gas phase.
Isolated Biomolecules and Biomolecular Interactions, Oxford, 10-15 Avril 2016.
Coordination du projet
Pierre Çarçabal (Institut des Sciences Molécoluaires d'Orsay)
L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.
Partenariat
ISMO Institut des Sciences Molécoluaires d'Orsay
UB Universität Basel
Aide de l'ANR 190 170 euros
Début et durée du projet scientifique :
février 2014
- 36 Mois
