Glucocorticoids and Psychiatric Disorders: Mechanisms of Stress Induced Cognitive Deficits – PsyCoStress
Glucocorticoïdes et troubles psychiatriques: mécanismes sous-tendants les déficits cognitifs induits par le stress
Mécanismes moléculaires et neuronaux sous–tendant les effets du stress et des glucocorticoïdes sur les fonctions cognitives.<br />Dissection de la fonction du récepteur des glucocorticoïdes dans différentes populations neuronales du cortex préfrontal.<br />
Dissection du rôle du récepteur des glucocorticoïdes dans la fonction des microcircuits corticaux.
L’exposition répétée au stress peut induire une détérioration des fonctions cognitives qui est fréquemment observée chez les patients atteints de maladies psychiatriques. Cet effet passe en partie par l’action des hormones glucocorticoïdes sue une région cérébrale, le cortex préfrontal. Cependant le mode de fonctionnement du cortex préfrontal est complexe et fait intervenir plusieurs types de neurones. Ainsi les cibles cellulaires et les mécanismes d’action des glucocorticoïdes au sein de cette structure, pouvant participer à l’altération des fonctions cognitives par le stress, restent mal connus. En utilisant des approches moléculaires et des enregistrements électrophysiologiques chez la souris en comportement, nos objectifs sont donc les suivants :<br />1- Disséquer la fonction du récepteur des glucocorticoïdes dans les différentes populations neuronales du cortex préfrontal.<br />2- Etudier la modulation de la communication des réseaux neuronaux cortico-sous corticaux par le stress et le récepteur des glucocorticoïdes.<br />3- Etudier l’impact du stress et des glucocorticoïdes sur l’expression des gènes et sur la morphologie neuronale dans le cortex préfrontal.<br />
- Le récepteur des glucocorticoïdes est présent dans tous les types cellulaires de l’organisme. Nous combinons des approches de mutagénèse moléculaire et de transduction virale afin d’inactiver ce récepteur dans des populations neuronales ciblées.
- L'impact de différents protocoles de stress est étudié. Ces différent protocoles sont: la défaite sociale répétée, le stress chronique imprédictible, la séparation maternelle et un traitement chroniques aux glucocorticoïdes.
- Différentes fonctions cognitives sont étudiées dans des tests adaptés à la souris. Ces fonctions cognitives sont: la mémoire de travail, la flexibilité comportementale et la prise de décision.
- L’impact du stress et des glucocorticoïdes sur la dynamique des réseaux neuronaux distribués dans l’ensemble du cerveau reste mal connu. Nous enregistrons l’activité neuronale dans plusieurs régions cérébrales chez des souris effectuant des tâches cognitives. L’impact du stress et de l’inactivation du récepteur des glucocorticoïdes est étudié.
Nous avons étudié l’impact de différents protocoles de stress chroniques chez la souris (défaite sociale, stress chronique imprédictible, séparation maternelle, traitement chronique aux glucocorticoïdes) sur deux grandes fonctions cognitives, la mémoire de travail et la flexibilité cognitive.
Nous avons observé un effet différentiel de ces différents types de stress sur ces deux grandes fonctions ainsi qu’un effet sur l’anxiété et les comportements sociaux. Le résultat le plus robuste est l’altération de la mémoire de travail par une exposition chronique aux glucocorticoïdes. Des enregistrements électrophysiologiques chez des animaux traités aux glucocorticoïdes et effectuant une tache de mémoire de travail sont en cours d’analyse.
Les premiers modèles présentant des profils d'inactivation restreints du récepteur des glucocorticoïdes sont en train d'être étudiés dans des tests de mémoire de travail et de flexibilité comportementale.
Ce projet combine des techniques de pointe permettant d'adresser la fonction du récepteur des glucocorticoides dans les différentes populations neuronales du cortex préfrontal. Le stress est un facteur de risque bien connu favorisant le développement de troubles psychiatriques. Un dysfonctionnement du cortex préfrontal a été impliqué à de nombreuses reprises dans la pathophysiologie des déficits cognitifs observés dans des maladies psychiatriques telles que la schizophrénie. Cette étude permettra de mieux comprendre l'ensemble des mécanismes moléculaires, les types cellulaires ainsi que les réseaux neuronaux qui sous-tendant les conséquences du stress répété sur les fonctions cognitives. A terme, les connaissances accumulées pourront servir de base pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant d'atténuer les déficits cognitifs observés chez les patients.
NA
Coordination du projet
Sebastien Parnaudeau (GRAB Team, Neuroscience Paris-Seine, Institute of Biology Paris-Seine)
L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.
Partenariat
CNRS GRAB Team, Neuroscience Paris-Seine, Institute of Biology Paris-Seine
University of Frankfurt
Aide de l'ANR 269 499 euros
Début et durée du projet scientifique :
septembre 2014
- 36 Mois
