Une nouvelle stratégie de vaccination par vecteur ADN PD1 pour mimer les réponses spécifiques de Gag trouvées chez les contrôleurs spontanés du VIH – PD1VAX

Ce projet vise à développer un vaccin ADN innovant contre le VIH. La mise au point d'un vaccin efficace contre le VIH représente un objectif de santé publique majeur, sachant que le VIH reste un des agents infectieux les plus dévastateurs, avec plus de 35 millions de personnes infectées de par le monde (rapport ONUSIDA 2013). Un obstacle à l'évaluation des candidats vaccins est que la nature des corrélats de protection contre le VIH reste mal définie. Cependant, une série d'études récentes ont éclairé la nature particulière de la réponse antivirale chez des patients parvenant à contrôler spontanément la réplication du VIH en absence de thérapie. Nos équipes (FR1 et FR2) ont montré que ces rares patients, appelés "Elite Controllers", développent des réponses T qui sont particulièrement efficaces dans la détection de quantités minimes d'antigènes viraux et dans l'élimination des cellules infectées (Almeida, J. Exp. Med. 2007 and Blood 2009; Vingert, PLoS Pathogens 2010). Cette efficacité provient de la sélection et de l'expression de récepteurs T (TCR) ayant une forte avidité pour des épitopes localisés dans la capside du VIH, la protéine Gag p24 (Ladell, Immunity 2013). Un objectif majeur sera de développer un vaccin capable d'induire des réponses anti-Gag similaires à celles des Controllers, car ces réponses hautement sensibles sont essentielles pour restreindre la réplication des particules VIH à un stade très précoce, avant la dissémination systémique du virus.

Notre projet sera basé sur une nouvelle plateforme de vaccination qui est parvenue à induire chez la souris des réponses anti-Gag persistantes, de forte fréquence et de haute avidité pour l'antigène (Zhou, J. Clin. Invest. 2013). Ce modèle de vaccination, développé par l'équipe HK1, est basé sur un vecteur ADN codant pour une protéine de fusion entre la molécule soluble PD1 et Gag. La partie soluble de PD1 (sPD1) augmente nettement l'immunogénicité de Gag du fait d'un ciblage efficace de l'immunogène aux cellules dendritiques (DC) exprimant les ligands de PD1. Le vaccin ADN sPD1-Gag sera administré par électroporation, car cette technique induit le recrutement des DC au site de vaccination. L'électroporation représente la méthode la plus prometteuse pour l'administration de vaccins ADN, car elle augment l'expression de l'immunogène de 10 à 100 fois par rapport à la simple injection d'ADN. Pour ce projet, nous utiliserons l'appareil d'électroporation TERESA développé par notre partenaire industriel (équipe HK2), qui mène des essais vaccinaux de phase IIb en Chine.

Le projet sera focalisé sur l'évaluation préclinique du vaccin sPD1-Gag dans trois systèmes incluant des cultures de cellules humaines, des souris, et un modèle simien. L'évaluation en cellules humaines tirera parti du système de vaccination in vitro rapide développé par l'équipe FR2, l'objectif étant de comparer le répertoire des TCR spécifiques de Gag induits par vaccination au répertoire TCR des Controllers. Le modèle murin fera appel au virus EcoHIV, qui exprime la protéine Gag native du VIH-1 avec une enveloppe de rétrovirus murin, ce qui permettra de tester la protection conférée par le vaccin sPD1-Gag. La stratégie de vaccination optimisée en modèle murin sera ensuite évaluée en modèle simien. Les macaques rhésus vaccinés seront challengés par voie mucosale avec le virus pathogénique SIVmac293, sur la base de l'expertise acquise par l'équipe HK3 dans ce modèle. A chaque étape, nous utiliserons les réponses mesurées chez les Controllers du VIH ou du SIV comme référence pour une réponse vaccinale optimale. Ces expériences fourniront les données précliniques nécessaires à la mise en place d'un essai du vaccin sPD1-Gag chez l'homme, et contribueront au développement de nouvelles stratégies de vaccination ADN dirigées contre le VIH.