Cellules souches mésenchymateuses et pluripotentes induites pour la médecine régénératrice du disque intervertebral (REMEDIV) – REMEDIV

Le disque intervertébral (DIV) est un fibro-cartilage qui joue un rôle clé dans la cinématique rachidienne en assurant la fonction d’absorbeur de chocs. Il est constitué d’un réseau périphérique de fibres de collagène (Annulus fibrosus) entourant une structure gélifiée hautement hydratée (Nucleus pulposus: NP). Au cours du temps, cette structure subit un processus inévitable de dégénérescence qui débute par l’altération et la déshydratation du NP. Cette dégénérescence discale explique environ 40 % des douleurs lombaires faisant de cette maladie un problème de santé publique. La prise en charge de la lombalgie discogénique est essentiellement antalgique mais peut aussi nécessiter le recours à des procédures chirurgicales invasives (arthrodèse, arthroplastie) pour les stades avancés de dégénérescence. Face aux limites de ces thérapies et considérant l’amélioration de nos connaissances physiopathologiques de la dégénérescence discale, la médecine régénératrice pourrait offrir de nouvelles perspectives prometteuses pour le traitement de cette maladie dégénérative. Le rôle majeur des cellules discales a été notamment mis en avant, au travers de l’existence d’un dialogue moléculaire entre les deux types de cellules qui peuplent le NP, les nucléopulpocytes (NPCy) et les cellules notochordales (NTC). Dans ce contexte, le projet REMEDIV propose de développer une stratégie thérapeutique innovante et unique de traitement de la dégénérescence discale en tirant avantage de ces récentes avancées. Le projet REMEDIV a ainsi pour objectif de produire par génie tissulaire un substitut hybride injectable de NP contenant des NPCy et des NTC au sein d’un biomatériau hydraté à base de cellulose (Si-HPMC).
Au regard de leur capacité de différenciation, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) représentent une source prometteuse de cellules pour la production de cellules de type NPCy. La production de NTC reste quant à elle un challenge plus important au regard de leur origine embryonnaire (nœud embryonnaire). L’utilisation de cellules ayant des capacités de différenciation proche des cellules embryonnaires peut ainsi être envisagée et notamment l’utilisation des cellules souches pluripotentes induites (iPSC).
Ce projet est basé sur la complémentarité de trois partenaires académiques localisés à Nantes : (i) le laboratoire INSERM UMRS791 (partenaire 1 et coordonnateur) spécialisé en ingénierie tissulaire des tissus squelettiques, cellules souches et biomatériaux ; (ii) la plateforme régionale DeviPS (partenaire 2) spécialisée dans le contrôle et la production d’iPSC ; et (iii) le CRIP-ONIRIS (partenaire 3) spécialisé dans le développement de modèles animaux pour les maladies du squelette.
Dans un premier temps, nous définirons les conditions de culture requises pour la différenciation en NPCy des CSM de tissu adipeux humain (hASC) (WP1). Ensuite, nous définirons les conditions de différenciation d’iPSC humaines en NTC fonctionnelles (WP2). Puis, par des approches d’organogenèse expérimentale, nous évaluerons in vitro la formation d’un tissu nucléopulpogénique à l’aide de substituts hybrides NPCy/NTC/Si-HPMC. L’organogenèse expérimentale d’un tissu nucléopulpogénique sera ensuite évaluée in vivo par l’injection sous-cutanée chez la souris nude des substituts (WP3). Enfin, afin d’établir la preuve de concept du traitement de la dégénérescence discale avec ce type de substitut nous testerons l’efficacité thérapeutique de celui-ci au sein d’un modèle « gros » animal (brebis) récemment développé par les partenaires 1 et 3 (WP4).
Le projet REMEDIV devrait permettre de mieux définir le potentiel thérapeutique des cellules souches, en particulier l’association des hASC et des hiPSC, et d’établir la preuve de concept de l’utilisation de la médecine régénératrice pour le traitement de la dégénérescence discale. En cas de succès, ce projet REMEDIV apportera des données pré-cliniques nécessaires à la mise en place de futurs essais cliniques chez l’homme.