Développement d’une nouvelle stratégie “wake and kill” pour une cure radicale basée sur le contrôle épigénétique de la quiescence des hypnozoïtes de Plasmodium – HypEpiC

Parmi les parasites responsables du paludisme, certains, comme Plasmodium vivax chez l’homme, ont la particularité de produire des hypnozoïtes, formes hépatiques dormantes, pouvant se réactiver des mois voire des années après une première piqûre par un moustique infecté. Ces réactivations sont à l’origine des épisodes de rechutes. Dans les nombreuses régions où P. vivax est endémique, ces rechutes constituent un obstacle sérieux pour le contrôle et l'élimination du paludisme. A ce jour, les problèmes de toxicité de la primaquine, seule molécule ayant la capacité d’éliminer les hypnozoïtes, en limitent son emploie. Il est donc urgent d’identifier de nouveaux anti-hypnozoïtes dépourvus de toute toxicité. Parmi les différents stades de développement du Plasmodium, l’hypnozoïte, difficilement accessible à l'observation, est de loin le moins étudié. Par ailleurs, l'absence de modèles de culture in vitro de l’hypnozoïte a rendu impossibles tant le criblage de molécules que les études pouvant guider la découverte de médicaments.
Nous avons récemment développé un modèle permettant la culture in vitro des hypnozoïtes dans leur cellule hôte naturelle, l’hépatocyte primaire, autorisant ainsi, pour la première fois, l’étude de sa biologie. Dans une étude préliminaire, nous avons identifié un inhibiteur d'une histone méthyl transférase, enzyme impliquée dans le contrôle épigénétique de l'expression des gènes chez Plasmodium, qui induit l’activation de l’hypnozoïte pour reprendre sa maturation. Cela ouvre de nouvelles voies pour 1) identifier/développer une molécule pour un traitement radical et 2) pour élargir nos connaissances sur la nature et le rôle du contrôle épigénétique au cours du cycle de vie du parasite. Plus précisément, nous souhaitons cribler une banque d'inhibiteurs d'histone méthyl transférases en vue d'identifier une ou plusieurs têtes de série justifiant un développement ultérieur. Nous cherchons également à identifier quelles sont, parmi les nombreuses histones méthyltransférases parasitaires, celles qui sont impliquées dans le phénomène de quiescence, et initier une étude sur les bases moléculaires de ce phénomène. Le but ultime est, grâce à ces données, de rationaliser la recherche de nouveaux médicaments permettant d'éliminer les hypnozoïtes et les épisodes de rechute qui leur sont associés.