Preuve de concept in vivo de molécules contre le syndrome hémolytique et urémique – AntiHUS

Les infections à Escherichia coli productrices de Shiga toxines (STEC pour Shiga Toxin Escherichia coli) sont entéro-hémorragiques (EHEC pour Enterohaemorrhagic Escherichia coli) et affectent des centaines de millier de personnes dans les pays industrialisés, dont 265000 personnes aux Etats-Unis, selon le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) américain. Chez 50% des personnes infectées, le tableau clinique peut comprendre colite hémorragique, anémie hémolytique, thrombocytopénie, insuffisance rénale, et atteintes cérébrales. La mort survient chez 3 à 5% des patients développant un syndrome hémolytique et urémique (SHU).

Les infections à STEC représentent la première cause de SHU, un syndrome potentiellement mortel, fréquent chez les enfants infectés et constituant la première cause d’insuffisance rénale chez ces patients. Il n’existe pas de traitement spécifique des infections à STEC. En particulier, les antibiotiques favorisent la production de toxines de Shiga (Stx) par les STEC et augmentent les risques d’apparition de SHU.

Nous avons récemment identifié des composés chimiques capables d’inhiber sélectivement le transport rétrograde des toxines de bactéries et de plantes dans les cellules eucaryotes, dont les toxines de Shiga (Stechmann et al., Cell 2010). L’utilisation de ces composés pour protéger les cellules contre les toxines, ainsi que des dérivés optimisés, ont été brevetés. Le composé Retro-2 est capable de protéger des souris contre l’effet mortel d’une toxine de plante, la ricine, dont le mécanisme d’action est similaire à celui des Stx. Nos données préliminaires présentées dans ce projet démontrent également que Retro-2 améliore la survie des souris exposées à la toxine de Shiga. Le composé Retro-2.1 a été obtenu par optimisation de Retro-2 et est 500 fois plus efficace pour protéger des cellules contre les Stx.

A partir de résultats préliminaires prometteurs, nous proposons d’établir in vivo la preuve de concept des molécules Retro-2 et surtout Retro-2.1 pour traiter les infections à STEC dans un modèle souris. En particulier, nous proposons ces molécules pour prévenir l’apparition du SHU. Cette étude à pour objectif ultime d’engager le développement industriel d’un médicament contre les STEC et le SHU par un transfert de technologie vers une société pharmaceutique.