Architectures des cellules souches : Rôle des interactions cellules souches hematopoïétiques et mésenchymateuses dans le contrôle de leur polarisation et de l’asymétrie de leurs divisions cellulaires. – STAR

L’objectif de notre projet et de s’attaquer a deux enjeux de la recherche sur les cellules souches hématopoïétiques (CSH) et de la thérapie cellulaire: (i) mieux connaître les interactions complexes des CSH avec leurs niches physiologiques, interactions qui contrôlent l’équilibre entre le renouvellement et la différenciation de ces cellules (ii) concevoir et fabriquer des niches artificielles pour amplifier les CSH ou des progéniteurs spécifiques en vue d’applications thérapeutiques.
Chez l’humain, les CSH sont essentielles au maintien, tout au long de la vie, des lignages hématopoïétiques et présentent un fort potentiel dans le traitement des hémopathies. Pour maintenir un équilibre entre renouvellement et différenciation, les CSH ont la capacité de se diviser symétriquement ou asymétriquement, et de générer respectivement des cellules filles semblables, ou aux identités et aux destins différents. L’asymétrie de division cellulaire résulte de processus dépendant du cytosquelette: polarisation cellulaire et positionnement du fuseau de division qui conduisent à la ségrégation inégale de déterminants de destins cellulaires, ou bien au positionnement des cellules filles dans des environnements distincts qui leur imposent des identités différentes.
In vivo, les CSH de vertébrés sont logées dans des « niches » de la moelle osseuse, situées sur la matrice osseuse et autour des vaisseaux sanguins. Dans ces niches des combinaisons spécifiques de paramètres -tels que les interactions inter-cellulaires- contrôlent les équilibres quiescence/prolifération, renouvellement/différenciation des CSH. Ainsi, dans la niche endostéale, les CSH interagissant aves les cellules mésenchymateuses (CSM) restent quiescentes, elles sont en revanche activées en interagissant avec ces mêmes CSM dans la niche perivasculaire. En utilisant des approches physiques et des technologies de micro-fabrication, nous avons également mis en évidence, avec d’autres laboratoires, l’importance des propriétés physiques et géométriques de la niche sur la biologie des CSH et des CSM.
Le rôle central du cytosquelette dans les processus de mécano-transduction, de signalisation de la matrice extra-cellulaire et de divisions asymétriques a été élucidé dans de nombreux systèmes cellulaires. Il reste cependant encore très peu connu dans les mécanismes de renouvellement/ différenciation des CSH. De plus les mécanismes qui permettent aux niches de fournir à chaque cellule une information conduisant à sa polarisation, à une asymétrie de division et qui régulent ainsi spatialement leur différenciation ne sont à ce jour pas compris. Il est essentiel de répondre à ces questions pour pouvoir développer des systèmes de culture mimant ces mécanismes physiologiques de la niche et permettant l’expansion de CSH ou de CSM tout en maintenant leur caractère de cellule souche, ou en contrôlant leur différenciation en progéniteurs d’intérêt, à des fins de transplantation.
Notre projet vise à caractériser, pour les CSH et CSM humaines, les mécanismes dépendant du cytosquelette qui intègrent les stimuli physiques et biochimiques de la niche et contrôlent en aval la polarisation cellulaire, l’asymétrie de division et en conséquence l’identité des cellules filles. Nous étudierons aussi ces mécanismes en présence d’ostéoblastes et de cellules endothéliales, autres composants importants des niches de la moelle osseuse.
Le décryptage de ces mécanismes nous permettra de concevoir des niches artificielles aux caractéristiques physiques et biochimiques parfaitement définies qui permettront la production de cellules souches ou de progéniteurs, utilisables à terme en thérapie cellulaire. `
Pour réaliser ces objectifs, nous conjuguerons des approches de biologie des cellules souches, des approches physiques et de l’imagerie cellulaire quantitative, domaines dans lesquels les partenaires apporteront leurs expertises complémentaires.