Rôles génomiques et extragénomiques de RTEL1 – GENEXGERTEL

RTEL1 est une hélicase essentielle impliquée dans la réplication et maintenance télomérique et génomique chez la souris. Chez l'humain, des mutations dans le gène RTEL1 ont été associées au syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (HSS) mais son rôle demeure obscur. Nous avons développé des outils spécifiques et étudié le rôle de RTEL1 dans les cellules humaines y compris des cellules de patients RTEL1-HSS. Alors que nos résultats confirment que RTEL1 est nécessaire pour la maintenance des télomères et du génome, ils montrent aussi que RTEL1 est nécessaire pour l’export de complexes de ribonucléoprotéines (RNPs) et leur trafic correct dans le cytoplasme. La perte de fonction de RTEL1 provoque des anomalies profondes dans le trafic des RNPs et leur distribution dans la cellule, de même qu'une déstabilisation de l'enveloppe nucléaire en rapport avec la phase S du cycle cellulaire. Nos données révèlent des rôles inattendus pour RTEL1 dans le métabolisme de l'ARN avec des connexions surprenantes avec la réplication du génome. Dans ce projet nous allons utiliser des technologies de pointe pour caractériser le rôle de RTEL1 dans i) la maintenance des télomères (activité télomérase, stabilité de la T-loop et remodelage post-replicatif), ii) la maintenance du génome (réplication génomique globale, choix de la voie de réparation des dommages à l’ADN), et iii) les fonctions de l’enveloppe nucléaire (interactions avec le pore nucléaire et la connexion entre transport RNP et réplication génomique). Ce travail fournira des informations utiles dans la compréhension de la pathologie HHS, fera avancer nos connaissances sur les liens entre transport de RNPs et la maintenance des télomères et, plus généralement, du génome.