Sulfoxyde-une nouvelle stratégie pour l'activation C-H asymétrique – Sulf-As-CH

En suivant ces objectifs nous nous intéresserons, dans un premier temps, à la fonctionnalisation de liaisons C(sp3)-H activées puis nos études porteront par la suite sur les transformations de liaisons C-H aliphatiques non activées, visant à la formation d’un large panel de molécules chirales avec un centre stéréogène tertiaire et quaternaire. Etant donné la faible réactivité de ces liaisons C(sp3)-H, des groupements directeurs bicoordinants, comportant un motif sulfoxyde et un groupement aminé fortement coordinant sont envisagés. L’introduction de ces groupements originaux devrait permettre d’améliorer les propriétés électroniques du catalyseur et de contrôler d’avantage l’environnement chiral autour du métal.

Nous avons développé pour la première fois un groupement directeur chiral bidentate de type ortho-sulfinylaniline afin d’activer de manière diastéréosélective des liaisons C(sp3)-H d’un acide carboxylique cyclopropanique. Nous avons tout d’abord mis au point une synthèse très efficace du groupement directeur chiral de type ortho-p-tolyl- et ortho-t-butylsulfinylaniline (Tâche 0 du projet) que nous avons greffé sur le substrat cyclopropane acide carboxylique par liaison peptidique. L’objectif étant d’effectuer la réaction de fonctionnalisation puis de couper le groupement directeur afin de le recycler. Cette stratégie nous a permis d’obtenir des composés inédits énantiopurs de type cyclopropane portant 3 carbones stéréogènes. Par ailleurs le nouveau groupement bicoordinant développé s’avère être un auxiliaire chiral recyclable, ce qui montre clairement le potentiel synthétique de cette réaction diastéréosélective. Une partie importante de notre travail a également été consacré avec notre partenaire Dr Jean-Pierre Djukic à des études mécanistiques visant à l’élucidation des aspects liés à la stéréosélectivité.
Ce travail a été effectué conformément aux tâches 0 et 1 de notre projet et a été complété durant la première année de thèse de Soufyan Jerhaoui ; le budget alloué à cette première année du projet a été respecté. L’ensemble des résultats concernant la fonctionnalisation stéréosélective de cycloalkanes dont les cyclopropanes a fait l’objet d’une publication dans Chemistry a European Journal 2016, 22, 17397-17406 qui a été sélectionné comme « Hot Paper ».
Conformément au projet toujours dans la tâche 1, le potentiel de notre groupement directeur a ensuite été évalué sur l’arylation C(sp3)-H de chaines aliphatiques linéaires et ramifiées. L’ensemble des résultats obtenus fera l’objet d’une publication soumise dans ACS Catalysis.

Pour les prochains 18 mois nous allons démarrer la tâche 2 du projet qui concerne les couplages C-O et C-N de substrats aromatiques par catalyse au cuivre ainsi que les études mécanistiques associées.

Publications:
1. Enantiopure sulfinyl aniline as removable and recyclable chiral auxiliary for asymmetric C(sp3)-H bond activation. Jerhaoui, S.; Chahdoura, F.; Rose, C.; Djukic, J-P.; Wencel-Delord, J.; Colobert, F. Chemistry, A European Journal 2016, 22, 17397-17406.
2. Stereoselective Sulfinyl Aniline Promoted Pd-catalyzed C-H Arylation Of Aliphatic Substrates. Jerhaoui, S.; Djukic, J-P.; Wencel-Delord, J.; Colobert, F. soumis à ACS Catalysis
Communications-conférences
1. Conférence-FACS XVI Santa-Barbara USA 19-24 juin 2016-Enantiopure sulfoxide, an efficient chiral directing group for stereoselective C-H bond activation.
2. Conférence-Strasbourg-Riken 20th Anniversay Workshop Strasbourg 26-28 octobre 2016 - Asymmetric C-H bond functionalization towards central and axial chirality.
3. Conférence-HKBU- Strasbourg Joint Chemistry Symposium Hong-Kong 10 février 2017 - Asymmetric C-H bond functionalization towards central and axial chirality.
4. Communication orale aux Journées de Chimie Organique à Palaiseau le 8 septembre 2016 – C(sp3)-H functionalization of cyclopropane derivatives using a bidentate directing group bearing a chiral sulfoxide
5. Séminaire CSIR-Indian Institute of Chemical Technology Hyderabad 21 octobre 2016 - Sulfoxide as handful tool for stereoselective C-H activation.
6. Séminaire Indian Institute of Technology IIT Bombay 27 octobre 2016 - Sulfoxide as handful tool for stereoselective C-H activation.
7. Séminaire CSIR-National Chemistry laboratory Pune 25 octobre 2016- Sulfoxide as handful tool for stereoselective C-H activation.
8. Séminaire 1st Chaos Cost Meeting Vienna 26 septembre 2016 - Sulfoxide as handful tool for stereoselective C-H activation.
9. Séminaire Astrazeneca, Gothenburg, 1er mars 2017 - From simple substrates to complex (chiral) molecular scaffolds by means of various activation modes of « latent » C-H bonds »

Pendant des décennies les liaisons C-H ont été considérées comme des liaisons dormantes difficilement transformables en autres groupements fonctionnels. Ainsi, l’utilisation directe de ces liaisons en tant que sites réactifs a été peu étudiée. Cependant, depuis une dizaine d’années la chimie organométallique s’est distinguée par des avancées majeures dans le domaine de l’activation C-H. Un certain nombre de systèmes catalytiques permettant une métallation directe des liaisons C-H non-activées a été développé. Ainsi, des couplages originaux C-C, C-O, C-X, etc. compatibles avec des substrats non préfonctionnalisés et permettant de réduire la formation de déchets ont été découverts. De plus, la fonctionnalisation directe de liaisons C-H offre de nouvelles possibilités pour l’analyse rétrosynthétique de molécules d’intérêt. Toutefois, l’application générale de l’activation C-H est limitée par la nécessité d’introduction sur les substrats d’un groupement coordinant, souvent peu modulable. Par ailleurs, l’induction de la chiralité lors de ces transformations reste relativement rare. Le but du projet Sulf-As-CH est de répondre à ces défis. Nous proposons de développer une nouvelle approche vers l’activation C-H stéréosélective basée sur l’utilisation du motif sulfoxyde en tant que groupement directeur facilement modulable et jouant le rôle d’auxiliaire chiral. Au vu de nos travaux prometteurs sur l’activation de liaisons C(sp2)-H dirigée par ce motif, nous proposons d’étendre cette stratégie à la fonctionnalisation directe de composés aliphatiques. L’activation de liaisons C(sp3)-H reste un défi majeur et les réactions asymétriques sont peu décrites. En suivant ces objectifs nous nous intéresserons, dans un premier temps, à la fonctionnalisation de liaisons C(sp3)-H activées (en position benzylique, allylique ou encore présentes sur le motif cyclopropane). Ensuite nos études porteront sur les transformations de liaisons non activées, visant à la formation d’un large panel de molécules chirales avec un centre stéréogène tertiaire et quaternaire. Etant donné la faible réactivité de ces liaisons C(sp3)-H, des groupements directeurs bidentates, comportant un motif sulfoxyde et un groupement aminé fortement coordinant est envisagé. L’introduction de ces groupements originaux devrait permettre d’améliorer les propriétés électroniques du catalyseur et le contrôle de l’environnement chiral autour du métal.

La deuxième partie de ce projet concerne les réactions cupra-catalysées dirigées par le sulfoxyde. L’utilisation du Cu dans le cadre d’activation C-H suscite un vif intérêt depuis peu et plusieurs transformations élégantes ont été rapportées récemment. Cependant le stéréocontrôle lors de ces transformations reste difficile. Etant donné la coordination possible entre l’atome d’oxygène du sulfoxyde et l’atome de cuivre, nous envisageons la mise en place de réactions diastéréoselectives cupra-catalysées. Par ailleurs, au vu des différents modes de coordination du sulfoxyde en présence d’un métal mou (Pd) et d’un métal dur (Cu), un changement de la régiosélectivité des réactions, en fonction du choix du catalyseur, devrait être observé. Au cours de cette étude nous nous intéresserons à l’arylation directe ainsi qu’à la formation de liaisons C-O et C-N.

L’ambition du Sulf-As-CH est d’aller au-delà du développement de nouvelles méthodologies. Une partie importante de notre travail sera consacrée à des études mécanistiques visant à l’élucidation des aspects liés à la stéréosélectivité. Les études concernant la cyclométallation catalysée au Cu sont également très rares. Notre attention sera alors portée à la synthèse et caractérisation des intermédiaires métallacycliques. Enfin, des études de modélisation devraient permettre de proposer des groupements directeurs bidentates. L’ensemble de ces efforts mécanistiques devrait conduire, à plus long terme, à une conception rationnelle des réactions asymétriques inédites d’activation C-H.