Bases moléculaires et cellulaires de l'humanisation du développement synaptique – SYNHUMA

Notre compréhension du fonctionnement du cerveau humain et de ses pathologies est limitée par notre ignorance de la manière dont les mécanismes qui sous-tendent la formation des synapses ont évolué au cours de l’humanisation. Dans ce projet, nous proposons d’étudier les mécanismes synaptiques apparus au cours de l’évolution qui ont la capacité de modifier la complexité des réseaux corticaux et la rapidité de leur développement, deux critères qui distinguent le cerveau humain de celui des singes ou de la souris. Notre travail portera sur le rôle des duplications spécifiquement humaines de SRGAP2 (Slit-Robo GTPase-activating protein 2). Le gène ancestral SRGAP2A, code pour une protéine multi-domaine dotée d’une activité Rho-GAP qui est accumulée dans les densités postsynaptiques (PSD). SRGAP2A a été partiellement dupliqué dans la lignée humaine il y a environ 3,4 à 2,4 millions d’années, au moment de la transition entre le genre Homo et les australopithèques. Nous avons récemment montré que l’introduction de la copie spécifiquement humaine SRGAP2C dans les neurones corticaux pyramidaux de souris conduit à l’émergence de caractéristiques spécifiquement humaines du développement synaptique, comme la néoténie (le retard) pendant la maturation des épines dendritiques et l’augmentation de leur taille et de leur densité. Ces effets reposent sur l’inhibition de la copie ancestrale SRGAP2A par la copie humaine SRGAP2C, une configuration qui permet pour la première fois d’étudier les bases cellulaires et moléculaires de l’humanisation du développement synaptique. Nous manipulerons la fonction et l’expression des gènes dans des cellules uniques in vivo et nous emploierons des approches électrophysiologiques, biochimiques et d’imagerie moléculaires comme le suivi de particules uniques en temps réel pour disséquer les réseaux d’interactions dans lesquels SRGAP2A est impliqué et comprendre comment l’humanisation de ces voies affecte la plasticité synaptique et le métabolisme neuronal dans le cerveau en développement.
La tache 1 a pour objectif d’élucider les mécanismes par lesquels SRGAP2A limite la densité des épines et promeut leur maturation. Nous étudierons le rôle des paralogues de SRGAP2 dans la formation des PSD et le recrutement des récepteurs AMPA aux synapses en développement.
La tache 2 vise à comprendre comment les duplications humaines de SRGAP2 affectent l’homéostasie neuronale en étudiant leur rôle aux synapses inhibitrices.
La tache 3 abordera les effets des duplications humaines de SRGAP2 sur le métabolisme neuronal et la plasticité synaptique.
En déterminant le rôle des paralogues de SRGAP2 dans la signalisation et l’assemblage des membranes postsynaptiques, ce projet pourrait révéler les bases cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la prolongation des périodes critiques de développement et l’expansion des capacités d’apprentissage du cerveau humain. Nous espérons également ouvrir de nouvelles perspectives pour l’étude des troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques tels que l’autisme et la schizophrénie.