L'immunité anti-tuberculeuse dépendante de l'IFN-gamma chez l'homme opère via la NADPH oxydase phagocytaire – IFNGPHOX

Les infections mycobactériennes, en particulier la tuberculose, sont un problème majeur de santé publique dans le monde, même si la plupart des individus infectés restent asymptomatiques. Les mécanismes de l’immunité contre ces infections chez l’homme restent encore largement inconnus. Une meilleure compréhension de la physiopathologie des infections mycobactériennes provient des études sur le syndrome de susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes (appelé MSMD). Ces patients ont une vulnérabilité sélective aux mycobactéries peu virulentes, comme le BCG et les mycobactéries atypiques. Des mutations responsables du MSMD ont été identifiées dans 9 gènes morbides (IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL12B, IL12RB1, IRF8, ISG15, NEMO, CYBB), qui sont tous impliqués dans l’immunité médiée par l’IFN-?, cytokine cruciale pour la défense contre les infections mycobactériennes. De façon remarquable, deux mutations du gène CYBB ont été identifiées chez 7 patients avec uniquement des infections mycobactériennes. Les mutations décrites dans CYBB prédisposent classiquement à la granulomatose septique chronique (appelée CGD). Les patients atteints de CGD sont vulnérables aux infections fongiques et bactériennes, incluant le BCG et M. tuberculosis. Les 2 mutations que nous avons trouvées dans le gène CYBB entraînent un défaut d’explosion oxydative spécifiquement dans les macrophages dérivés des monocytes (MDMs) et les lignées cellulaires B transformées par l’EBV (B-EBV), alors que cette fonction est intacte dans les granulocytes et monocytes. Il est également bien établi que l’IFN-? peut induire l’expression des gènes codant les composants de la NADPH oxydase (appelé PHOX), ainsi que l’activation de l’explosion oxydative PHOX-dépendante. Toutefois, les gènes dépendants de l’IFN-? responsables de l’immunité anti-mycobactérienne chez l’homme restent inconnus. Notre hypothèse de travail est que l’expression des composants de PHOX et la fonction de l’ensemble du complexe PHOX sont dépendants de l’IFN-? chez l’homme dans les MDMs et les lymphocytes B mais pas dans d’autres types de cellules phagocytaires. Dans ce cas, les défauts génétiques de réponse à l’IFN-? (en particulier les mutations des gènes IFNGR1 et IFNGR2) devraient se traduire par un défaut d’expression d’un ou plusieurs composants de PHOX dans les macrophages, ce qui entraînerait un défaut d’explosion oxydative dans ces cellules rendant ces patients susceptibles au BCG et à M. tuberculosis. A l’inverse, l’activité normale d’explosion oxydative dans les granulocytes et les monocytes de ces patients, et probablement des cellules dendritiques dérivées de monocytes (MDCs), les protégerait contre les infections bactériennes et fongiques, alors que ces infections sont observées chez les patients atteints de CGD (qui ont un défaut d’explosion oxydative dans les granulocytes et les monocytes). En conséquence, le principal objectif de cette demande est d’identifier les principaux gènes cibles anti-mycobactériens induits par l’IFN-?, en particulier ceux du complexe PHOX. Nous allons ainsi tester l’explosion oxydative ainsi que l’expression des composants de PHOX dans différentes populations leucocytaires, des lignées EBV-B, MDMs et MDCs de patients MSMD et CGD avec différents défauts génétiques et, la croissance et le killing de mycobactéries. Notre projet est très innovant, tout à fait réalisable et largement étayé par des données préliminaires encourageantes. Du point de vue biologique, cette recherche fournira des informations uniques et fondamentales sur les gènes cibles dépendant de l’IFN-? et les mécanismes effecteurs intervenant dans l’immunité anti-mycobactérienne chez l’homme. Ces découvertes ouvriront la voie pour de nouvelles approches thérapeutiques visant à restaurer une réponse immunitaire déficiente, comme par exemple l’utilisation de l’IFN-? en plus des antibiotiques chez les patients atteints d’infections mycobactériennes.