Trafic vésiculaire, formation et maintien des synapses neuronales et immunologiques – NeuroImmunoSynapse

Le fonctionnement du système nerveux central et du système immunitaire repose sur la signalisation moléculaire et la communication cellulaire initiée par contact direct entre cellules. Sherrington a proposé le terme synapse, du grec "syn" (ensemble) et "haptein" (serrer), pour définir le point de contact entre cellules neuronales. Par analogie, la synapse immunologique se rapporte aux jonctions entre cellules du système immunitaire. Les deux synapses, neuronales et immunologiques, concentrent des molécules présentes à la fois à la membrane plasmique ou dans des vésicules sécrétrices. En rassemblant la signalisation dans des microdomaines bidimensionnels, les synapses augmentent la concentration efficace des kinases, des adaptateurs, et des canaux ioniques, favorisant ainsi la signalisation locale et accélérant considérablement la cinétique des réactions. Les synapses contrôlent également la libération de molécules solubles dans une fente synaptique confinée.
Comment les synapses sont formées et maintenues reste une question largement ouverte.
La structure des synapses neuronale et immunitaire présente des similitudes et des spécificités. Dans les deux cas, les cellules pré-et post-synaptiques interagissent au travers d’une fente synaptique et communiquent grâce à des effecteurs sécrétés. Des interactions homo- et hétérophiliques de molécules d'adhésion sont impliquées dans les contacts cellule-cellule. Dans les deux synapses, l’arrivée des effecteurs est réglée dans le temps et dans l’espace et l’apport polarisé de protéines solubles et transmembranaires joue un rôle important. Les deux synapses sont des sites d’intense remodelage du cytosquelette et de trafic vésiculaire.
Tant la littérature que nos résultats préliminaires suggèrent que les voies de sécrétion régulées par les protéines SNARE vésiculaires VAMPS 1, 2, 3 et 7, et leurs régulateurs, ont un rôle capital dans la formation des synapses immunitaire et neuronale, leur maintenance et leur fonction. Ces observations nous conduisent à proposer le présent projet, fondé sur l’utilisation de souris KO et d'autres outils disponibles, pour comprendre la fonction de ces voies de sécrétion dans les neurones et les cellules immunitaires.
Notre hypothèse de travail est que le trafic vésiculaire est crucial pour la formation, la maintenance, et la fonction à la fois des synapses neuronales et immunologiques. Nous proposons de caractériser la biologie cellulaire du trafic vésiculaire dans le contexte des mutations supprimant VAMPS 1, 2, 3 et / ou 7.
À cette fin, nous poursuivrons trois objectifs spécifiques: 1) Caractériser les cargos des vésicules VAMP 2, 3 et 7 au niveau protéique et lipidique dans des lymphocytes T et des neurones embryonnaires de souris KO après purification de vésicules VAMP2 et VAMP7 à partir de neurones embryonnaires et VAMP3 et VAMP7 à partir de lymphocytes T, 2) Caractériser la formation, dans des cultures primaires, des synapses dans des neurones de souris VAMPS 1, 2 et 7 KO et double KO, et dans des lymphocytes T de souris VAMP3, VAMP7 et double KO 3) Etudier l'immunité in vivo dans des souris VAMP7, VAMP3 et double KO.
Une des originalités de ce projet ambitieux s'appuie sur les approches complémentaires des deux groupes, qui ont déjà collaboré pendant deux ans et sont experts, respectivement, des synapses neuronales et immunologiques. Les résultats que nous espérons obtenir auront un fort potentiel pour faire progresser notre compréhension du rôle du trafic vésiculaire au niveau des synapses neuronales et immunologiques et pourront permettre le développement de nouvelles thérapies en identifiant de nouvelles cibles thérapeutiques du système nerveux central et immunitaire.