Rôle du phosphatidylinositol 5-phosphate sur le remodelage concerté des membranes et de l'actine, l'architecture et le trafic intracellulaire. – PI5PACTION

Les phosphoinositides sont une famille de phospholipides dont le métabolisme très actif est régulé de manière précise par un jeu de kinases, phosphatases et phospholipases spécifiques. Ces lipides agissent comme des régulateurs spatiotemporels de plusieurs réactions intracellulaires majeures, et des pathologies humaines telles que cancer et maladies génétiques rares sont liées à des mutations sur des enzymes de leur métabolisme. Notre projet a pour objectif de découvrir comment le phosphatidylinositol 5-monophosphate (PtdIns5P), un phosphoinositide encore peu connu mais qui émerge en tant que régulateur de la signalisation et du trafic intracellulaire, agit comme coordinateur de la dynamique des membranes et du cytosquelette, et in fine de l’architecture cellulaire en réponse à une modification de son microenvironnement. Il est à noter que les phosphatases myotubularines qui sont mutées dans plusieurs pathologies neuromusculaires transforment le PtdIns3P en PtdIns et le PtdIns(3,5)P2 en PtdIns5P. Cependant, le rôle des phosphoinositides substrats et produits de ces phosphatases dans le développement de ces pathologies reste inconnu. Le programme que nous proposons repose sur trois tâches intégrées qui dérivent des résultats récents obtenus par les quatre partenaires de ce consortium : i) étudier l’effet du PtdIns5P sur les propriétés mécaniques et la morphologie des membranes ; ii) caractériser le rôle du PtdIns5P en tant qu’intégrateur/coordinateur de la dynamique des membranes et du cytosquelette et caractérisation de ses effecteurs ; iii) rechercher comment une perturbation du métabolisme du PtdIns5P est lié au développement de myopathies congénitales.
Pour étudier le rôle du lipide PtdIns5P nous utiliserons une combinaison d’approches multidisciplinaires originales in vitro et in vivo incluant la biophysique de membranes modèles, la biochimie des lipides et des protéines, la standardisation de cellules sur des micropatterns qui permet l’analyse quantitative de leur organisation, puis l’analyse de la dynamique membranaire et du cytosquelette d’actine dans des cellules mammifères normales et pathologiques ainsi que chez la levure (modèle eucaryote simplifié).
Le but de notre consortium, construit sur la base de la grande complémentarité des quatre équipes, est de mettre à jour les mécanismes moléculaires qui soutiennent de nouveaux concepts reliant de grand processus de biologie cellulaire et de physiopathologie à la signalisation par les lipides.