Réseau transcriptionnel controllant la différenciation des progéniteurs cardiaques du second champ cardiaque. – TransCARDIAC

Ce projet a pour objectif de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires contrôlant la différenciation des cellules progénitrices cardiaques. La majorité du cœur, incluant les oreillettes, le ventricule droit et la voie d’éjection du cœur dérivent d’une population de cellules progénitrices regroupée dans une partie du territoire cardiaque appelée le second champ cardiaque. Bien que ces cellules aient un potentiel cardiogénique et soient capables de donner des lignages cardiaques multiples, elles restent en prolifération dans un état indifférencié jusqu'à ce qu'elles atteignent leur destination finale. La perturbation du second champ cardiaque conduit à des anomalies de la voie d’éjection du cœur. Ces anomalies représentent 30% des malformations cardiaques congénitales, la classe la plus commune des anomalies à la naissance.

Notre objectif est de comprendre comment le déploiement des cellules du second champ cardiaque est contrôlé. L'objectif initial est de mieux caractériser le rôle de la voie de l'acide rétinoïque au cours du développement du second champ cardiaque. En particulier, l’enzyme Raldh2 (Rétinaldéhyde déshydrogénase) est exprimée dans le domaine postérieur du second champ cardiaque où elle permet la synthèse de l’acide rétinoïque afin d’inhiber la différenciation. Nous émettons l'hypothèse que cette voie de signalisation contrôle le comportement des cellules dans le mésoderme splanchnique caudale (également appelé second champ cardiaque postérieur) pour promouvoir le déploiement de ce champ embryonnaire. Le deuxième objectif est de caractériser le réseau de régulateurs transcriptionnels qui contrôle la régionalisation et la différenciation progressive des cellules progénitrices au sein du second champ cardiaque. Nous faisons l'hypothèse qu'un réseau comme le complexe Hox-Meis-Tbx1, est un élément central pour contrôler l'identité des cellules progénitrices cardiaques qui contribuent à la voie d’éjection du cœur. Cette hypothèse est basée sur nos récentes études qui ont montré que les facteurs de transcription à homéodomaine Hox et leurs co-facteurs Meis sont exprimés dans une population du second champ cardiaque qui dépend du facteur Tbx1. En particulier, cette population contribue à la base du myocarde sous-pulmonaire à la sortie du ventricule droit. La caractérisation fonctionnelle de ce réseau améliorera considérablement notre compréhension des mécanismes qui contrôlent l'identité moléculaire des progéniteurs cardiaques. De plus, la compréhension de ces étapes critiques de la cardiogenèse devrait nous aider à développer de nouvelles approches pour manipuler les cellules souches dans le but de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Nos objectifs sont les suivants: 1) déterminer comment la voie de signalisation de l’acide rétinoïque contrôle le comportement des cellules, y compris la migration et la différenciation dans le mésoderme splanchnique caudal, 2) caractériser le réseau de régulateur autour des facteurs de transcription Hox-Meis-Tbx1 qui fonctionne dans le second champ cardiaque, 3) identifier les effecteurs en aval du complexe Hox-Meis-Tbx1. Pour développer notre programme, nous utiliserons la souris comme modèle animal, la culture ex vivo d'embryons, les cellules souches embryonnaires, l'analyse in silico et des approches biochimiques pour caractériser le fonctionnement du réseau de régulateurs qui contrôle les cellules progénitrices cardiaques.

Les données générées apporteront une contribution significative à la connaissance des mécanismes génétiques qui contrôlent les cellules progénitrices cardiaques et le développement de la voie d’éjection du cœur. Notre projet permettra de fournir de nouveaux aperçus sur les événements précoces qui se produisent durant les premiers stades de la cardiogenèse et ainsi contribuera à une meilleure compréhension de l'étiologie de des malformations cardiaques congénitales.