Programmation de la différenciation hématopoiétique via des transporteurs de nutriments – NutriDiff

Durant ces 20 dernières années, de nombreuses recherches ont porté sur la compréhension des rôles des cytokines et du microenvironnement dans la prolifération et la différenciation des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Cependant, ce n’est que très récemment que les ressources énergétiques et, par conséquent, les transporteurs de nutriments, sont apparus comme des régulateurs à part entière de la survie, la prolifération et la différenciation des progéniteurs hématopoïétiques. Toutefois, l’absence notoire d’anticorps fiables dirigés contre les déterminants extracellulaires de ces transporteurs rendait difficile, sinon impossible, le suivi de leur expression membranaire, alors même que la détermination de leur localisation cellulaire devenait cruciale. En 2003, nous avons identifié le transporteur de glucose, Glut1, comme récepteur d’entrée du rétrovirus HTLV (Manel et al., Cell 2003). Ceci nous a conduit à concevoir des ligands uniques, dérivés du domaine de liaison au récepteur (RBD, Receptor-Binding Domain) de l’enveloppe HTLV, permettant enfin la détection de Glut1 à la surface cellulaire. Depuis, nous avons élargi notre collection de RBD à partir d’autres enveloppes rétrovirales. Nous utilisons ces RBDs comme ligands spécifiques de transporteurs de nutriments, permettant ainsi une détection fiable de leur expression membranaire. Nous utiliserons cette nouvelle collection de ligands afin d’améliorer la compréhension des programmes métaboliques régulant la quiescence et la différenciation des CSH. Dans un premier objectif, nous déterminerons le réseau global des transporteurs de nutriments exprimés par les CSH grâce à notre banque de ligands RBDs en continuel développement. L’identification de ce «transportome de surface» facilitera les études du rôle de chaque transporteur identifié et de son (ou ses) substrat(s) dans des voies distinctes de différenciation ou d’activation. Le second objectif de ce projet est basé sur notre découverte récente de l’association spécifique entre une augmentation massive de l’expression en surface de Glut1 et la différenciation de progéniteurs hématopoïétiques humains CD34+ spécifiquement vers le lignage érythroïde. Tout aussi surprenant, cette augmentation d’expression de Glut1 résulte non pas en une augmentation du transport de glucose mais en celui d’acide déhydroascorbique, un autre substrat de Glut1 (Montel-Hagen et al., Cell 2008, 2009). A ce propos, il est important de noter que les besoins métaboliques accrus des cellules en prolifération peuvent être pourvus par des sources d’énergie autres que le glucose, telles que le lactate, les acides gras et la glutamine. Nous avons ainsi récemment déterminé que contrairement à Glut1, le transporteur de glutamine ASCT2/SLC1A5 était fortement exprimé sur les CSH et nécessaire à leur différenciation érythroïde (Oburoglu et al., soumis à publication). Par ailleurs, le transport de glutamine par ASCT2/SLC1A5 est une étape limitante dans l’activation de mTOR, une kinase au rôle central dans l’intégration des signaux de réponse aux nutriments et promouvant les processus anaboliques par augmentation des fonctions oxydatives mitochondriales. Il a aussi été montré que le maintien de la quiescence des CSH requiert une respiration mitochondriale restreinte. Comme nos données indiquent que la différenciation érythroïde entraine un changement drastique dans le choix de la source d’énergie par une modification du profil métabolique, nous étudierons les interactions entre les transporteurs de glucose, lactate, acides gras et glutamine, dans des CSH quiescentes et en différenciation. Nous déterminerons aussi comment ces sources distinctes de nutriments régulent l’engagement vers un lignage particulier. Cette nouvelle ère de recherche permettra l’identification et la manipulation potentielle des transporteurs de nutriments comme cibles de modulation des voies de survie et de différenciation des cellules hématopoïétiques.